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Lipoprotein (a) oder Lp (a) ist ein charakteristisches Partikel mit zwei Komponenten: ein Lipoproteinkern, der LDL ähnelt, zusammen mit einer Hülle, die Apolipoprotein (a) oder Apo (a) enthält. Es zeichnet sich auch dadurch aus, dass es als eine der letzten Grenzen des Lipidmanagements bezeichnet wurde – und das aus gutem Grund. Erhöhte Blut-Lp (a) -Spiegel sind hauptsächlich auf genetische Variationen im LPA-Gen zurückzuführen, das für Apo (a) kodiert, und können nicht durch Ernährung, Bewegung oder aktuelle lipidsenkende Therapien gesenkt werden.
Ein Doppelschlag
„Durch die Kombination der atherosklerotischen Wirkungen von LDL mit den prothrombotischen Wirkungen von Apo (a) liefert ein erhöhter Lp (a) den Betroffenen im Wesentlichen einen Doppelschlag schädlicher atherothrombotischer Wirkungen“, erklärt Dr. Steven Nissen , Chief Academic Officer des Herzzentrums der Cleveland Clinic & Vascular Institute.
Diese Effekte äußern sich in einem erhöhten Risiko – und häufig einem beschleunigten Verlauf – von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Vorzeitiger Myokardinfarkt (MI), venöse Thromboembolie und kalkhaltige Aortenstenose.
Interessanterweise gibt es trotz der Fortschritte bei der Reduzierung von LDL-C in den letzten drei Jahrzehnten eine Untergruppe von Patienten, deren LDL-C-Spiegel dies nicht tun fallen wie erwartet nach optimaler Therapie mit Statinen oder anderen lipidsenkenden med ikationen. In einigen dieser Fälle von sogenannter Statinresistenz ist der Schuldige ein sehr hoher Lp (a) -Wert, der zu den im Labor gemessenen LDL-C-Werten beiträgt.
Umfang und Maßstab des Risiko
Normale Lp (a) -Werte werden als weniger als 25 mg / dl angesehen, wobei ein signifikantes Risiko für atherothrombotische Ereignisse bei Werten zwischen 50 und 70 mg / dl beginnt und danach ansteigt. Und dieses Risiko ist keineswegs selten: 64 Millionen Einwohner der USA haben einen Lp (a) -Wert von 60 mg / dl oder höher. Über 3 Millionen haben Werte von 180 mg / dl oder mehr, die ein extrem hohes Risiko bergen.
Trotz dieser weit verbreiteten und signifikanten klinischen Einsätze werden Lp (a) -Niveaus in der klinischen Praxis selten gemessen, hauptsächlich weil dies der Fall ist waren bisher keine wirksamen Lp (a) -senkenden Pharmakotherapien. Dies schließt Statine ein, die die Lp (a) -Spiegel tatsächlich leicht erhöhen können.
Dieses Fehlen von Therapien wird jedoch wahrscheinlich bald enden, dank eines oder mehrerer Gen-Silencing-Ansätze zur Lp (a) -Reduktion, die jetzt unter Untersuchung.
Einen Antisense-Oligonukleotid-Ansatz verfolgen
Der am weitesten entfernte Ansatz umfasst die Antisense-Oligonukleotid (ASO) -Therapie und steht im Mittelpunkt einer neu gestarteten internationalen Phase-3-Studie mit der Cleveland Clinic als Koordinierungszentrum, Dr. Nissen als Studienvorsitzender und Leiter der Abteilung für präventive Kardiologie der Cleveland Clinic, Leslie Cho, MD, als Hauptforscher.
„Der ASO-Ansatz zur Gen-Stummschaltung umfasst einzelsträngige DNA, die bindet an Messenger-RNA, die anschließend abgebaut wird, so dass die Nachricht zur Produktion von Apo (a) nie übertragen wird “, erklärt Dr. Nissen (siehe Abbildung).„ Es ist, als würden Sie das LPA-Gen ausschalten, das für erhöhten Lp verantwortlich ist ( a) Ebenen. ”
Abbildung. Wirkmechanismus der Lp (a) Antisense-Therapie. Das Antisense-Oligonukleotid (ASO) ist ein DNA-ähnlicher Strang, der sich mit der Messenger-RNA verbindet, die für die Produktion von Apolipoprotein (a) oder Apo (a) verantwortlich ist. Der Komplex von Apo (a) und ASO wird anschließend durch RNasen abgebaut. In Abwesenheit von Apo (a) kann das Lp (a) -Partikel nicht zusammengesetzt werden und die zirkulierenden Spiegel fallen um bis zu 80%.
Er stellt fest, dass die spezialisierte ASO-Therapie, bekannt als APO (a) -LRx ist konjugiert mit N-Acetyl-Galactosamin (GalNAc3), einem effizienten Liganden für den Asialoglycoproteinrezeptor auf der Oberfläche von Hepatozyten. „Dieser Ansatz hilft der Therapie, sich in der Leber anzusammeln, so dass sie sich nicht viel im Kreislauf befindet, was mögliche Nebenwirkungen minimiert“, sagt er.
Die Konjugation mit GalNAc3 erhöhte die Wirksamkeit der Therapie auf 30- In neu veröffentlichten Phase-2-Studiendaten bei 286 Patienten (N Engl J Med. 2020; 382: 244-255) wurden 20 mg APO (a) -LRx verwendet Einmal wöchentlich reduzierte sich der Plasma-Lp (a) -Wert um durchschnittlich 80% ohne nennenswerte Sicherheitsprobleme.
Eine vierjährige Studie mit klinischen Ergebnissen
Die neue Phase-3-Studie, die Dr. Der Vorsitzende von Nissen, bekannt als Lp (a) HORIZON (NCT04043552), zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von APO (a) -LRx bei 7.680 Patienten weltweit endgültig zu bewerten. Die Teilnehmer haben eine koronare Herzkrankheit festgestellt und fallen in eine von zwei Lp ( a) Schichten: ≥ 70 mg / dl und ≥ 90 mg / dl.Sie erhalten eine optimale Hintergrundtherapie, einschließlich Statine, und werden randomisiert auf eine vierjährige Therapie mit Placebo oder APO (a) -LRx 80 mg, die einmal monatlich durch subkutane Injektion verabreicht wird.
Lp (a) HORIZON ist eine Outcome-Studie, bei der die primäre Maßnahme die Zeit bis zum ersten Auftreten des zusammengesetzten Endpunkts von kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem MI, nicht tödlichem Schlaganfall oder dringender Koronarrevaskularisation ist, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert. Die Ergebnisse werden für beide Schichten der Lp (a) -Basiswerte (≥ 70 und ≥ 90 mg / dl) bewertet. Der Abschluss der Studie wird für 2024 erwartet.
„Dies ist eine Studie mit enormen Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit“, bemerkt Dr. Nissen. „Die Lp (a) -Reduktion ist in der Tat eine der letzten Grenzen des Lipidmanagements. Wir sind optimistisch, da diese Untersuchung beginnt. “
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