Unerwünschte frühe Erfahrungen als Anfälligkeitsfaktor beim depressionsähnlichen Syndrom
Das Stress-Diathese-Modell postuliert die Wechselwirkung zwischen einer genetischen Anfälligkeit oder Veranlagung und einer nachteiligen Lebensereignisse bei der Entstehung einer Major Depression. Beträchtliche Forschungen unterstützen den Beitrag nachteiliger früher Erfahrungen und / oder der Exposition gegenüber einem schweren Trauma als auslösende Faktoren für den Beginn einer schweren Depression (Dunner et al., 1979; Anisman und Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown et al., 1987) ; Nemeroff, 1991; Heim et al., 1997). Während viele Theorien über den primären Defekt, der zum Ausbruch einer Depression führt, angeboten wurden (Duman et al., 1997), konzentrierten sich viele Forschungen im laufenden Jahrzehnt auf zwei Theorien: die Funktionsstörung des zentralen Glukokortikoidrezeptorsystems (Holsboer et al. , 1994, 1995) und Dysregulation zentraler CRF-Systeme (Nemeroff, 1996; Heit et al., 1997). Diese Theorien schließen sich natürlich nicht gegenseitig aus.
Die zugrunde liegende Ätiologie und die pathophysiologischen Anpassungen im Zentralnervensystem, die während einer Depression auftreten, waren aufgrund des Fehlens geeigneter Labortiermodelle schwer aufzuklären (Kessler et al ., 1994). Willner (1995) bot mehrere Kriterien für die Validierung von Tiermodellen für Depressionen an, einschließlich der Validität von Gesicht und Konstrukt. Leider erfordern einige der vorgeschlagenen Kriterien eine vorherige Kenntnis der Ätiologie der Krankheit und können daher von keinem Modell erfüllt werden. Das Modell des chronischen leichten Stresses (CMS), das aus der täglichen Exposition erwachsener Ratten gegenüber einer Vielzahl von Stressfaktoren über einen längeren Zeitraum von Wochen besteht, hat gezeigt, dass ein Großteil der Symptome einer Depression erfolgreich repliziert werden kann, und diese Effekte können durch eine Antidepressivum-Behandlung (Papp et al., 1996; Willner, 1997). Das Modell hat eine gute prädiktive Validität, Gesichtsvalidität und Konstruktvalidität. Die Wirkungsdauer ist jedoch variabel und dem Modell fehlt eine genetische Komponente. Pucilowski und Kollegen (1993) wendeten CMS auf die hypercholinerge Flinders Sensitive Line (FSL) von Ratten an, ein mutmaßliches genetisches Tiermodell für Depressionen, und stellten fest, dass die stressinduzierte Anhedonie in der FSL gegenüber der Kontrollflinders Resistant Line (FRL) erhöht war. Ratten.
Auf der Grundlage unserer Studien glauben wir, dass die neonatal maternal getrennte Ratte ein geeignetes Modell für zumindest eine Anfälligkeit für die Entwicklung eines depressionsähnlichen Syndroms darstellt. Diese Tiere zeigen eine Dysregulation der HPA-Achse, einschließlich CRF-Hypersekretion und Dexamethason-vermittelter negativer Rückkopplungsresistenz, verstärktes angstähnliches Verhalten und Anhedonie. Darüber hinaus zeigen viele der Neurokreise, von denen postuliert wurde, dass sie die bei einer Major Depression beobachtete Pathophysiologie vermitteln, stabile Funktionsänderungen beim erwachsenen HMS180-Tier. Schließlich kehrt die chronische Behandlung dieser erwachsenen Tiere mit Antidepressiva zumindest teilweise alle bisher beobachteten Funktionsstörungen um. Viele der Symptome, die bei einer Major Depression und in Tiermodellen beobachtet wurden, können durch zentrale Verabreichung von exogen hervorgerufen werden CRF, ein Neuropeptid, das die endokrinen, autonomen, verhaltensbezogenen und immunologischen Reaktionen von Säugetieren auf Stress koordiniert (Heinrichs et al., 1995). Zahlreiche präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass sowohl maternal getrennte Ratten als auch depressive Patienten einen offensichtlichen Anstieg der CRF-Neurotransmission aufweisen, was durch eine erhöhte Aktivität der HPA-Achse und erhöhte CRF-Konzentrationen in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) belegt wird (Heit et al., 1997). Infolge dieser Beobachtungen wurde eine erhöhte limbische und hypothalamische CNI-Aktivität mit der Psychopathologie affektiver Störungen in Verbindung gebracht. Klinische Studien haben wiederholt gezeigt, dass arzneimittelfreie depressive Patienten erhöhte Konzentrationen von Serumcortisol, ein Versagen der Cortisolunterdrückung nach Verabreichung des synthetischen Glucocorticoid Dexamethason (Evans et al., 1983a, b) und erhöhte Konzentrationen von Cerebrospinalflüssigkeit CRF (Nemeroff et al., 1984; Banki et al., 1987), verringerte die CRF-Rezeptorbindung im frontalen Cortex (Nemeroff et al., 1988), eine stumpfe ACTH-Reaktion auf exogenes CRF (Gold et al., 1986; Amsterdam et al. , 1987) und hypertrophierte Hypophysen- und Nebennieren (Kathol et al., 1989; Nemeroff et al., 1992). Es wird derzeit angenommen, dass diese offensichtlichen Erhöhungen der CRF-Neurotransmission und der Aktivität der HPA-Achse eher einen Zustand als einen Merkmalsmarker für Depressionen darstellen, da sich Hyperkortisolämie und erhöhte CSF-CRF-Konzentrationen nach Elektrokrampftherapie oder nach klinischer Erholung normalisieren (Nemeroff et al., 1991; Amsterdam et al., 1998). Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Funktion dieser Systeme bei Populationen mit genetischer oder umweltbedingter Belastung subtile Merkmalsmarker für die Entwicklung einer Major Depression aufweist (Holsboer et al., 1995; Lauer et al., 1998; Modell et al., 1998).
Zusätzlich zur Dysregulation der hypothalamischen und extra-hypothalamischen CRF-Neurokreisläufe scheinen HMS180-Ratten und depressive Patienten auch eine Dysregulation noradrenerger und serotonerger Systeme zu teilen (Owens und Nemeroff, 1994; Mongeau et al., 1997). In der Tat besteht der pharmakologische Wirkmechanismus der meisten Antidepressiva darin, die NA- und / oder 5-HT-Neurotransmission zu erhöhen. Antidepressiva werden aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkmechanismen in mehrere Klassen eingeteilt. Diese Klassen umfassen tri- und tetrazyklische Antidepressiva (TCAs), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Monoaminoxidasehemmer (MAOIs) und atypische Antidepressiva. Die durch Antidepressiva ausgelöste neurochemische Kaskade (n), die zur klinischen Wirksamkeit führt, muss jedoch noch bestimmt werden. Antidepressiva dieser verschiedenen Klassen haben eine ähnliche klinische Wirksamkeit (ca. 65%) und erfordern im Allgemeinen eine Behandlung von 4 bis 8 Wochen, um ihre volle therapeutische Aktivität zu entfalten.
Viele Untersuchungen zur chronischen Wirkung von Antidepressiva wurden im Normalfall durchgeführt nicht gestresste Tiere. Dieser Ansatz ist zwar praktisch, bietet jedoch wahrscheinlich nicht viel Einblick in die letztendlichen Mechanismen der klinischen Erholung nach einer Antidepressivumtherapie. Antidepressiva erhöhen nicht die Stimmung nicht depressiver Personen (Sindrup et al., 1990). Daher ist es unwahrscheinlich, dass sie bei normalen Ratten dieselbe neurochemische Ereigniskaskade verursachen wie bei solchen, die frühen nachteiligen Erfahrungen ausgesetzt waren. Zur Unterstützung dieser These hat die Behandlung mit chronischen Antidepressiva keine konsistenten Auswirkungen auf die basale CRF-Expression bei normalen Ratten, kann jedoch einen stressinduzierten Anstieg der CRF-Expression verhindern (Brady et al., 1992; Heilig M und Ekman, 1995; Stout et al. 1997). Darüber hinaus werden erhöhte Hypophysen-Nebennieren-Reaktionen und Liquor-CRF-Konzentrationen durch chronische Antidepressivum-Behandlung sowohl bei depressiven Patienten als auch bei maternal getrennten Ratten normalisiert, sind jedoch in Kontrollpopulationen unverändert. Da Antidepressiva die Aktivität der HPA-Achse und die zentralen Komponenten der HPA-Achse verändern, haben Barden und Kollegen (Barden et al., 1995) postuliert, dass zumindest ein Teil ihrer Wirkmechanismen über diese Veränderungen erfolgt.
Wir glauben, dass das mütterliche Trennungsmodell geeignet ist, die Pathophysiologie der Major Depression und die Wirkmechanismen von Antidepressiva zu untersuchen. Zur Unterstützung dieser Hypothese haben wir vorläufige Beweise dafür erhalten, dass verschiedene Klassen von Antidepressiva den Phänotyp der mütterlichen Trennung abschwächen oder umkehren. Zum Beispiel haben wir gefunden, dass eine erhöhte regionale CRF-Expression in maternal getrennten Tieren durch chronische Behandlung mit dem Antidepressivum Paroxetin abgeschwächt wird (Plotsky et al., Unveröffentlichte Mitteilung). Darüber hinaus normalisiert eine chronische Behandlung mit Paroxetin oder dem atypischen Antidepressivum Mirtazapin die Verhaltens- und endokrinen Stressreaktionen bei maternal getrennten Ratten (Plotsky et al., 1996; Ladd et al., 1997). Diese Beobachtungen bestätigen das Paradigma der mütterlichen Trennung als Modell für ein depressionsähnliches Syndrom und daher als Mittel, mit dem wir die Pathophysiologie dieser Krankheit und die Wirkmechanismen von Antidepressiva untersuchen können.
Ungefähr 50% der Patienten, die die pharmakologische Antidepressivumtherapie in den ersten Monaten abbrechen, fallen in eine depressive Episode zurück (Hirschfeld, 1996). Diese Beobachtung legt nahe, dass eine Antidepressivumtherapie nicht nur erforderlich ist, um eine klinische Genesung zu erreichen, sondern auch um diese aufrechtzuerhalten. Ein Absetzen der Therapie beseitigt die stabilisierenden Wirkungen des Arzneimittels und erhöht die Häufigkeit und Schwere des Rückfalls. Es ist unsere Hypothese, dass die diesem Rückfall zugrunde liegende neurochemische Kaskade von Ereignissen Parallelen zur Auslösung der primären affektiven Episode aufweist. Daher werden wir versuchen, die Pathophysiologie der Depression durch Untersuchung der neurochemischen Kaskade (n) aufzuklären, die mit dem Entzug von Antidepressiva verbunden sind. Vorläufige Daten aus unserem Labor haben gezeigt, dass sich die Normalisierung des Phänotyps der mütterlichen Trennung nach Paroxetin-Gabe bei Arzneimittelentzug bei erwachsenen HMS180-Ratten umkehrt, was darauf hindeutet, dass das Paradigma der mütterlichen Trennung zur Untersuchung der Pathophysiologie affektiver Zustände geeignet ist.