Patienten mit AS erscheinen bei der Geburt normal. In den ersten 6 Monaten der Neugeborenenperiode können Ernährungsschwierigkeiten und Hypotonie auftreten, gefolgt von einer Entwicklungsverzögerung zwischen 6 Monaten und 2 Jahren. Im Allgemeinen entwickeln sich ab einem Jahr die typischen Merkmale von AS: schweres intellektuelles Defizit, fehlende Sprache, Lachausbrüche mit Handschlag, Mikrozephalie, Makrostomie, Hypoplasie des Oberkiefers, Prognathie und neurologische Probleme mit puppenartigem Gang, Ataxie und epileptischen Anfällen mit spezifischen Abnormalitäten des Elektroenzephalogramms (EEG) (dreiphasige Delta-Aktivität mit einem Maximum über den Frontalregionen). Andere Anzeichen, die beschrieben wurden, sind ein fröhliches Auftreten, Hyperaktivität ohne Aggression, kurze Aufmerksamkeitsspanne, Erregbarkeit und Schlafprobleme mit vermindertem Schlafbedürfnis, erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Hitze, Anziehung zu und Faszination für Wasser. Mit zunehmendem Alter werden die typischen Merkmale der Krankheit aufgrund von Gesichtsvergröberung, Thoraxskoliose und Mobilitätsproblemen weniger ausgeprägt. Thoraxskoliose wird bei 40% der AS-Patienten (hauptsächlich Frauen) berichtet. Krampfanfälle bleiben bei erwachsenen Patienten bestehen, aber Hyperaktivität, kurze Aufmerksamkeitsspanne und Schlafstörungen verbessern sich. Bei Patienten mit Deletion der 15q11-Region sind Iris und choroidale Hypopigmentierung häufig.