Die Verwendung der folgenden Arzneimittel ist aufgrund des Potenzials für kontraindiziert Schwere Arzneimittelwechselwirkungen:
Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin:
Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Cisaprid erhielten, wurden erhöhte Cisapridspiegel berichtet. Dies kann zu QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen führen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de Pointes. Ähnliche Effekte wurden bei Patienten beobachtet, die Clarithromycin und Pimozid gleichzeitig einnahmen (siehe Abschnitt 4.3).
Es wurde berichtet, dass Makrolide den Metabolismus von Terfenadin verändern, was zu erhöhten Terfenadinspiegeln führt, die gelegentlich mit Herzrhythmusstörungen in Verbindung gebracht wurden. wie QT-Verlängerung, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de Pointes (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie an 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Terfenadin zu einem 2- bis 3-fachen Anstieg des Serumspiegels des Säuremetaboliten von Terfenadin und zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was zu keiner klinisch nachweisbaren Wirkung führte . Ähnliche Effekte wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.
Ergotalkaloide:
Berichte nach dem Inverkehrbringen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin in Verbindung gebracht wurde akute Mutterkorn-Toxizität, gekennzeichnet durch Vasospasmus und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe einschließlich des Zentralnervensystems. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Orales Midazolam
Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (500 mg zweimal täglich) war Midazolam AUC 7-fach nach oraler Verabreichung von Midazolam erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von oralem Midazolam und Clarithromycin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine)
Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe 4.3) ), da diese Statine durch CYP3A4 weitgehend metabolisiert werden und die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin ihre Plasmakonzentration erhöht, was das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, erhöht. Für Patienten, die Clarithromycin gleichzeitig mit diesen Statinen einnehmen, liegen Berichte über Rhabdomyolyse vor. Wenn die Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss die Therapie mit Lovastatin oder Simvastatin während der Behandlung abgebrochen werden.
Bei der Verschreibung von Clarithromycin mit Statinen ist Vorsicht geboten. In Situationen, in denen die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste registrierte Dosis des Statins zu verschreiben. Die Verwendung eines Statins, das nicht vom CYP3A-Metabolismus abhängig ist (z. B. Fluvastatin), kann in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Clarithromycin
Arzneimittel, die CYP3A induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, St. John) Würze) kann den Metabolismus von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Clarithromycinspiegeln führen, was zu einer verminderten Wirksamkeit führt. Darüber hinaus kann es erforderlich sein, die Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors zu überwachen, die aufgrund der Hemmung erhöht sein könnten von CYP3A durch Clarithromycin (siehe auch die relevanten Produktinformationen für den verabreichten CYP3A4-Induktor). Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führte zu einem Anstieg des Rifabutins und einer Abnahme des Clarithromycin-Serumspiegels zusammen mit einem erhöhten Risiko für Uveitis.
Es ist bekannt oder vermutet, dass die folgenden Arzneimittel die zirkulierenden Konzentrationen von Clarithromycin beeinflussen. Möglicherweise ist eine Anpassung der Clarithromycin-Dosis oder die Berücksichtigung alternativer Behandlungen erforderlich
Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin
Starke Induktoren des Cytochrom P450-Metabolismus-Systems wie Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin können den Metabolismus von Clarithromycin beschleunigen und somit die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, während die von 14-OH-Clarithromycin, einem Metaboliten, der auch mikrobiologisch aktiv ist, erhöht werden. Da die mikrobiologischen Aktivitäten von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin für verschiedene Bakterien unterschiedlich sind, könnte die beabsichtigte therapeutische Wirkung bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.
Etravirin
Clarithromycin Die Exposition wurde durch Etravirin verringert. Die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin waren jedoch erhöht.Da 14-OH-Clarithromycin eine verringerte Aktivität gegen den Mycobacterium avium-Komplex (MAC) aufweist, kann die Gesamtaktivität gegen diesen Erreger verändert sein. Daher sollten Alternativen zu Clarithromycin für die Behandlung von MAC in Betracht gezogen werden.
Fluconazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol 200 mg täglich und Clarithromycin 500 mg zweimal täglich an 21 gesunde Probanden führte zu einem Anstieg der mittlere stationäre minimale Clarithromycin-Konzentration (Cmin) und Fläche unter der Kurve (AUC) von 33% bzw. 18%. Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin wurden durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol nicht signifikant beeinflusst. Eine Anpassung der Clarithromycin-Dosis ist nicht erforderlich.
Ritonavir
Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung von 200 mg Ritonavir alle acht Stunden und 500 mg Clarithromycin alle 12 Stunden zu einer deutlichen Hemmung von führte der Metabolismus von Clarithromycin. Das Clarithromycin Cmax stieg um 31%, Cmin um 182% und die AUC um 77% bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir. Es wurde eine im wesentlichen vollständige Hemmung der Bildung von 14-OH-Clarithromycin festgestellt. Aufgrund des großen therapeutischen Fensters für Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten jedoch die folgenden Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden: Bei Patienten mit CLCR 30 bis 60 ml / min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50% reduziert werden. Bei Patienten mit CLCR < 30 ml / min sollte die Clarithromycin-Dosis um 75% verringert werden. Clarithromycin-Dosen von mehr als 1 g / Tag sollten nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.
Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker zusammen mit anderen HIV-Proteasehemmern verwendet wird einschließlich Atazanavir und Saquinavir (siehe Abschnitt unten, Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen).
Wirkung von Clarithromycin auf andere Arzneimittel
CYP3A-basierte Wechselwirkungen
Co- Die Verabreichung von Clarithromycin, von dem bekannt ist, dass es CYP3A hemmt, und eines Arzneimittels, das hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert wird, kann mit Erhöhungen der Arzneimittelkonzentrationen verbunden sein, die sowohl die therapeutischen als auch die nachteiligen Wirkungen des Begleitarzneimittels erhöhen oder verlängern können.
Die Anwendung von Clarithromycin ist bei Patienten, die die CYP3A-Substrate Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin erhalten, aufgrund des Risikos einer QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de Pointes, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Die Verwendung von Clarithromycin ist auch kontraindiziert mit Mutterkornalkaloiden, oralem Midazolam, HMG-CoA-Reduktasehemmern, die hauptsächlich durch CYP3A4 (z. B. Lovastatin und Simvastatin), Colchicin, Ticagrelor und Ranolazin ( siehe Abschnitt 4.3).
Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A-Enzymsubstrate sind, insbesondere wenn das CYP3A-Substrat einen engen Sicherheitsspielraum (z. B. Carbamazepin) und / oder das Substrat aufweist wird durch dieses Enzym weitgehend metabolisiert. Dosierungsanpassungen können in Betracht gezogen werden, und wenn möglich, sollten die Serumkonzentrationen von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin erhalten, engmaschig überwacht werden. Zu den Arzneimitteln oder Arzneimittelklassen, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie durch dasselbe CYP3A-Isozym metabolisiert werden, gehören (diese Liste ist jedoch nicht vollständig) Alprazolam, Carbamazepin, Cilostazol, Ciclosporin, Disopyramid, Ibrutinib, Methylprednisolon, Midazolam (intravenös), Omeprazol, orale Antikoagulanzien ( zB Warfarin), atypische Antipsychotika (zB Quetiapin), Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Sirolimus, Tacrolimus, Triazolam und Vinblastin.
Arzneimittel, die durch ähnliche Mechanismen durch andere Isozyme im Cytochrom P450-System interagieren, umfassen Phenytoin, Theophyllin Valproat.
Antiarrhythmika
Es wurden nach dem Inverkehrbringen Berichte über Torsades de Pointes veröffentlicht, die bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid auftreten. Elektrokardiogramme sollten während der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin mit diesen Arzneimitteln auf QT-Verlängerung überwacht werden. Die Serumspiegel von Chinidin und Disopyramid sollten während der Clarithromycin-Therapie überwacht werden.
Nach der Markteinführung wurden Berichte über Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid veröffentlicht. Daher sollte der Blutzuckerspiegel während der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin und Disopyramid überwacht werden.
Orale Hypoglykämika / Insulin
Bei bestimmten hypoglykämischen Arzneimitteln wie Nateglinid und Repaglinid wird die Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin kann beteiligt sein und bei gleichzeitiger Anwendung eine Hypolgykämie verursachen. Eine sorgfältige Überwachung der Glukose wird empfohlen.
Omeprazol
Clarithromycin (500 mg alle 8 Stunden) wurde gesunden erwachsenen Probanden in Kombination mit Omeprazol (40 mg täglich) verabreicht. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Omeprazol wurden durch gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin erhöht (Cmax, AUC0-24 und t1 / 2 um 30%, 89% bzw. 34% erhöht). Der mittlere 24-Stunden-Magen-pH-Wert betrug 5,2, wenn Omeprazol allein verabreicht wurde, und 5,7, wenn Omeprazol zusammen mit Clarithromycin verabreicht wurde. Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil
Jeder dieser Phosphodiesterase-Inhibitoren wird zumindest teilweise durch CYP3A metabolisiert, und CYP3A kann durch gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin gehemmt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil würde wahrscheinlich zu einer erhöhten Exposition gegenüber Phosphodiesterase-Inhibitoren führen. Eine Reduktion der Sildenafil-, Tadalafil- und Vardenafil-Dosierungen sollte in Betracht gezogen werden, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Clarithromycin verabreicht werden.
Theophyllin, Carbamazepin
Ergebnisse klinischer Studien zeigen, dass es eine bescheidene, aber statistische gab signifikanter (p ≤ 0,05) Anstieg der zirkulierenden Theophyllin- oder Carbamazepinspiegel, wenn eines dieser Arzneimittel gleichzeitig mit Clarithromycin verabreicht wurde. Möglicherweise muss eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Tolterodin
Der primäre Stoffwechselweg für Tolterodin führt über die 2D6-Isoform von Cytochrom P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Bevölkerung ohne CYP2D6 erfolgt der identifizierte Stoffwechselweg jedoch über CYP3A. In dieser Populationsuntergruppe führt die Hemmung von CYP3A zu signifikant höheren Serumkonzentrationen von Tolterodin. Eine Verringerung der Tolterodin-Dosierung kann in Gegenwart von CYP3A-Inhibitoren wie Clarithromycin in der CYP2D6-armen Metabolisiererpopulation erforderlich sein.
Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)
Wann Midazolam wurde zusammen mit Clarithromycin-Tabletten (500 mg zweimal täglich) verabreicht, die AUC von Midazolam war nach intravenöser Verabreichung von Midazolam 2,7-fach erhöht. Wenn intravenöses Midazolam zusammen mit Clarithromycin verabreicht wird, muss der Patient engmaschig überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen. Die Arzneimittelabgabe von Midazolam über den oromukosalen Weg, die die prä-systemische Eliminierung des Arzneimittels umgehen könnte, führt wahrscheinlich zu einer ähnlichen Wechselwirkung wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam und nicht nach oraler Verabreichung. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen sollten auch für andere Benzodiazepine gelten, die durch CYP3A metabolisiert werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Für Benzodiazepine, deren Elimination nicht von CYP3A abhängig ist (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine klinisch wichtige Wechselwirkung mit Clarithromycin unwahrscheinlich.
Nach dem Inverkehrbringen wurden Berichte über Arzneimittelwechselwirkungen und das Zentralnervensystem veröffentlicht ( ZNS) Effekte (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Triazolam. Es wird empfohlen, den Patienten auf erhöhte pharmakologische Wirkungen im ZNS zu überwachen.
Andere Arzneimittelwechselwirkungen
Colchicin
Colchicin ist ein Substrat sowohl für CYP3A als auch für den Effluxtransporter P- Glykoprotein (Pgp). Es ist bekannt, dass Clarithromycin und andere Makrolide CYP3A und Pgp hemmen. Wenn Clarithromycin und Colchicin zusammen verabreicht werden, kann die Hemmung von Pgp und / oder CYP3A durch Clarithromycin zu einer erhöhten Exposition gegenüber Colchicin führen. (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Digoxin
Es wird angenommen, dass Digoxin ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (Pgp) ist. Es ist bekannt, dass Clarithromycin Pgp hemmt. Wenn Clarithromycin und Digoxin zusammen verabreicht werden, kann die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einer erhöhten Exposition gegenüber Digoxin führen. Erhöhte Digoxinserumkonzentrationen bei Patienten, die Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig erhielten, wurden auch bei der Überwachung nach dem Inverkehrbringen berichtet. Einige Patienten haben klinische Anzeichen gezeigt, die mit der Digoxin-Toxizität übereinstimmen, einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Die Serumdigoxinkonzentrationen sollten sorgfältig überwacht werden, während Patienten gleichzeitig Digoxin und Clarithromycin erhalten.
Zidovudin
Die gleichzeitige orale Verabreichung von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin an HIV-infizierte erwachsene Patienten kann zu einer verminderten Steady führen -Zustand Zidovudin-Konzentrationen. Da Clarithromycin die Absorption von gleichzeitig verabreichtem oralem Zidovudin zu stören scheint, kann diese Wechselwirkung weitgehend vermieden werden, indem die Dosen von Clarithromycin und Zidovudin gestaffelt werden, um ein Intervall von 4 Stunden zwischen den einzelnen Medikamenten zu ermöglichen. Diese Wechselwirkung scheint bei pädiatrischen HIV-infizierten Patienten, die eine Clarithromycinsuspension mit Zidovudin oder Didesoxyinosin einnehmen, nicht aufzutreten. Diese Wechselwirkung ist unwahrscheinlich, wenn Clarithromycin über eine intravenöse Infusion verabreicht wird.
Phenytoin und Valproat
Es gab spontane oder veröffentlichte Berichte über Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren, einschließlich Clarithromycin mit Arzneimitteln, von denen nicht angenommen wird, dass sie es sind durch CYP3A metabolisiert (zPhenytoin und Valproat). Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin werden für diese Arzneimittel Serumspiegelbestimmungen empfohlen. Es wurde über erhöhte Serumspiegel berichtet.
Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen
Atazanavir
Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, und es gibt Hinweise darauf eine bidirektionale Arzneimittelwechselwirkung. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) mit Atazanavir (400 mg einmal täglich) führte zu einer zweifachen Erhöhung der Exposition gegenüber Clarithromycin und einer 70% igen Verringerung der Exposition gegenüber 14-OH-Clarithromycin mit einer 28% igen Erhöhung von die AUC von Atazanavir. Aufgrund des großen therapeutischen Fensters für Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich sein. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml / min) sollte die Clarithromycin-Dosis um 50% gesenkt werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml / min sollte die Clarithromycin-Dosis unter Verwendung einer geeigneten Clarithromycin-Formulierung um 75% verringert werden. Clarithromycin-Dosen von mehr als 1000 mg pro Tag sollten nicht zusammen mit Proteaseinhibitoren verabreicht werden.
Calciumkanalblocker
Bei gleichzeitiger Anwendung von durch CYP3A4 metabolisierten Clarithromycin- und Calciumkanalblockern ist Vorsicht geboten (zB Verapamil, Amlodipin, Diltiazem) aufgrund des Risikos einer Hypotonie. Die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin sowie Kalziumkanalblockern können aufgrund der Wechselwirkung ansteigen. Hypotonie, Bradyarrhythmien und Laktatazidose wurden bei Patienten beobachtet, die Clarithromycin und Verapamil gleichzeitig einnahmen.
Itraconazol
Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, was zu einer bidirektionalen Arzneimittelwechselwirkung führt. Clarithromycin kann die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmaspiegel von Clarithromycin erhöhen kann. Patienten, die Itraconazol und Clarithromycin gleichzeitig einnehmen, sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome einer erhöhten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung überwacht werden.
Saquinavir
Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A Hinweise auf eine bidirektionale Arzneimittelwechselwirkung. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Saquinavir (Weichgelatinekapseln, 1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunde Probanden führte zu AUC- und Cmax-Werten im Steady-State von Saquinavir, die 177% und 187% höher waren als die bei Saquinavir allein. Die AUC- und Cmax-Werte von Clarithromycin waren ungefähr 40% höher als diejenigen, die mit Clarithromycin allein beobachtet wurden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn die beiden Arzneimittel bei den untersuchten Dosen / Formulierungen für eine begrenzte Zeit gleichzeitig verabreicht werden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien unter Verwendung der Weichgelatinekapselformulierung sind möglicherweise nicht repräsentativ für die Wirkungen, die unter Verwendung der Saquinavir-Hartgelatinekapsel beobachtet wurden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien, die nur mit Saquinavir durchgeführt wurden, sind möglicherweise nicht repräsentativ für die mit der Saquinavir / Ritonavir-Therapie beobachteten Wirkungen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Saquinavir und Ritonavir sollten die möglichen Auswirkungen von Ritonavir auf Clarithromycin berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.5: Ritonavir).
Patienten, die orale Kontrazeptiva einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Durchfall, Erbrechen oder Durchbruch Blutungen auftreten, besteht die Möglichkeit eines Versagens der Empfängnisverhütung.