KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Die therapeutischen Wirkungen von Kapseln mit verlängerter Freisetzung von Diltiazemhydrochlorid USP Es wird angenommen, dass (einmal tägliche Dosierung) mit seiner Fähigkeit zusammenhängt, den zellulären Zufluss von Calciumionen während der Membrandepolarisation der glatten Herz- und Gefäßmuskulatur zu hemmen.
Wirkmechanismen
Hypertonie
Diltiazemhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Freisetzung USP (einmal tägliche Dosierung) erzeugt seine blutdrucksenkende Wirkung hauptsächlich durch Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur und die daraus resultierende Abnahme des peripheren Gefäßwiderstands. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung hängt mit dem Grad der Hypertonie zusammen; Daher erfahren hypertensive Personen eine anantihypertensive Wirkung, während der Blutdruck in normotensiven Substanzen nur geringfügig sinkt.
Angina
Diltiazemhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung USP (einmal tägliche Dosierung) Es wurde gezeigt, dass es zu einer Erhöhung der Belastungstoleranz kommt, wahrscheinlich aufgrund seiner Fähigkeit, den Sauerstoffbedarf des Herzmuskels zu senken. Dies wird durch eine Verringerung der Herzfrequenz und des systemischen Blutdrucks bei submaximaler und maximaler Arbeitsbelastung erreicht. Es wurde gezeigt, dass Diltiazem ein Potentilator für epikardiale und subendokardiale Koronararterien ist. Spontaner und Ergonovin-induzierter Krampf der Koronararterien werden durch Diltiazem gehemmt.
In Tiermodellen stört Diltiazem den langsamen (depolarisierenden) Strom in erregbarem Gewebe. Es verursacht eine Entkopplungs-Kontraktions-Entkopplung in verschiedenen Myokardgeweben, ohne die Konfiguration des Aktionspotentials zu ändern. Diltiazem bewirkt eine Entspannung der glatten Koronargefäßmuskulatur und eine Erweiterung sowohl großer als auch kleiner Koronararterien bei Wirkstoffkonzentrationen, die nur eine geringe oder keine negative inotrope Wirkung haben. Die daraus resultierenden Erhöhungen des koronaren Blutflusses (epikardial und subendokardial) treten in ischämischen und nichtischämischen Modellen auf und gehen mit einer dosisabhängigen Abnahme des systemischen Blutdrucks und einer Abnahme des peripheren Widerstands einher.
Hämodynamische und elektrophysiologische Effekte
Wie andere Calciumkanalantagonisten verringert Diltiazem die sinoatriale und atrioventrikuläre Überleitung in isolierten Geweben und hat in isolierten Präparaten einen negativen inotropen Effekt. Bei dem intakten Tier kann eine Verlängerung des AH-Intervalls bei höheren Dosen beobachtet werden.
Beim Menschen verhindert Diltiazem einen spontanen, durch Andergonovin hervorgerufenen Krampf der Koronararterien. Es verursacht eine Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes und einen leichten Blutdruckabfall bei normotensiven Personen und senkt in Belastungstoleranzstudien bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit das Herzfrequenz-Blutdruck-Produkt für eine bestimmte Arbeitsbelastung. Bisherige Studien, vor allem bei Patienten mit guter ventrikulärer Funktion, haben keine Hinweise auf eine negative inotrope Wirkung ergeben; Herzzeitvolumen, Ejektionsfraktion und linksventrikulärer enddiastolischer Druck wurden nicht beeinflusst. Solche Daten haben keinen prädiktiven Wert in Bezug auf Wirkungen bei Patienten mit schlechter ventrikulärer Funktion, und bei Patienten mit vorbestehender Beeinträchtigung der ventrikulären Funktion wurde über eine erhöhte Herzinsuffizienz berichtet. Über die Wechselwirkung von Diltiazem und Betablockern bei Patienten mit schlechter ventrikulärer Funktion liegen bislang nur wenige Daten vor. Die Ruheherzfrequenz wird normalerweise durch Diltiazem leicht verringert.
Bei Bluthochdruckpatienten bewirken Diltiazemhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Freisetzung USP (einmal tägliche Dosierung) sowohl in Rückenlage als auch im Stehen blutdrucksenkende Wirkungen. In einer doppelblinden, parallelen Dosis-Wirkungs-Studie mit Dosen von 90 bis 540 mg einmal täglich senkte die Diltiazemhydrochlorid-Kapsel mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (einmal täglich) den diastolischen Blutdruck auf den linearen Bereich über den gesamten Entiredosebereich studiert. Die Veränderungen des diastolischen Blutdrucks, gemessen am Tiefpunkt, für Placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg und 540 mg, betrugen -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 bzw. -10,5 mm Hg. Eine posturale Hypotonie wird selten festgestellt, wenn plötzlich eine aufrechte Position eingenommen wird. Mit den chronischen blutdrucksenkenden Wirkungen ist keine Reflextachykardie verbunden. Diltiazemhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Freisetzung USP (einmal tägliche Dosierung) verringern den Gefäßwiderstand, erhöhen das Herzzeitvolumen (durch Erhöhen des Schlagvolumens); und erzeugt eine leichte Abnahme oder keine Änderung der Herzfrequenz. Während des dynamischen Trainings wird ein Anstieg des diastolischen Drucks gehemmt, während der maximal erreichbare systolische Druck normalerweise verringert wird. Eine chronische Therapie mit Diltiazemhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter FreisetzungUSP (einmal tägliche Dosierung) führt zu keiner Veränderung oder Erhöhung der Plasmacatecholamine. Es wurde keine erhöhte Aktivität der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Axishas beobachtet. Diltiazemhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Freisetzung USP (einmal tägliche Dosierung) reduzieren die renalen und peripheren Wirkungen von Angiotensin II.Hypertensive Tiermodelle reagieren auf Diltiazem mit einer Verringerung des Blutdrucks und einer Erhöhung des Urinausstoßes und der Natriurese ohne Änderung des Natrium / Kalium-Verhältnisses im Urin.
In einer doppelblinden, parallelen Dosis-Wirkungs-Studie mit Dosen von 60 mg bis 480 mg Einmal täglich verlängerte die Diltiazemhydrochlorid-Kapsel mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (einmal tägliche Dosierung) die Zeit bis zur Beendigung des Trainings auf lineare Weise über den gesamten untersuchten Dosisbereich. Die Verbesserung der Zeit bis zum Ende des Trainings unter Verwendung eines Bruce-Trainingsprotokolls, gemessen durch Placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg und 480 mg, betrug 29, 40, 56, 51, 69 bzw. 68 Sekunden . Wenn die Dosen der Diltiazemhydrochlorid-Kapsel mit verlängerter Freisetzung (einmal tägliche Dosierung) erhöht wurden, wurde die Anginaquenz insgesamt verringert. Diltiazemhydrochlorid-Kapsel mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (einmal tägliche Dosierung), 180 mg einmal täglich oder Placebo wurde in einer Doppelblindstudie an Patienten verabreicht, die gleichzeitig mit langwirksamen Nitraten und / oder Betablockern behandelt wurden. Es wurde eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Ende des Trainings und eine signifikante Abnahme der Angina-Gesamthäufigkeit beobachtet. In dieser Studie war die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse in der Behandlungsgruppe mit Diltiazemhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Freisetzung (einmal täglich) dieselbe wie im Placebo Gruppe.
Intravenöses Diltiazem in Dosen von 20 mg verlängert die AH-Leitungszeit und die funktionellen und effektiven Refraktärperioden des AV-Knotens um ca. 20%. In einer Studie mit oralen Einzeldosen von 300 mg Diltiazemhydrochlorid bei sechs normalen Probanden betrug die durchschnittliche maximale PR-Verlängerung 14%, ohne dass Fälle von AV-Blockierungen ersten Grades auftraten. Die Diltiazem-assoziierte Verlängerung des AH-Intervalls ist bei Patienten mit Herzblock ersten Grades nicht ausgeprägter. Bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom verlängert Diltiazem die Sinuszykluslänge signifikant (in einigen Fällen bis zu 50%).
Die chronische orale Verabreichung von Diltiazemhydrochlorid-Topatienten in Dosen von bis zu 540 mg / Tag hat zu geringfügigen Erhöhungen geführt in PRinterval und gelegentlich zu abnormaler Verlängerung (siehe WARNHINWEISE).
Pharmakokinetik und Stoffwechsel
Diltiazem wird vom Magen-Darm-Trakt gut resorbiert und unterliegt einem umfassenden First-Pass-Effekt Absolute Bioverfügbarkeit (im Vergleich zur intravenösen Verabreichung) von etwa 40%. Diltiazem unterliegt einem ausgedehnten Metabolismus, bei dem nur 2% bis 4% des veränderten Arzneimittels im Urin erscheinen. Arzneimittel, die hepatisch-mikrosomale Enzyme induzieren oder hemmen, können die Diltiazem-Disposition verändern.
Die Messung der Gesamtradioaktivität nach kurzer Verabreichung bei gesunden Probanden deutet auf das Vorhandensein anderer nicht identifizierter Metaboliten hin, die höhere Konzentrationen als die von Diltiazem erreichen und langsamer eliminiert werden. Die Halbwertszeit der gesamten Radioaktivität beträgt etwa 20 Stunden im Vergleich zu 2 bis 5 Stunden für Diltiazem.
In-vitro-Bindungsstudien zeigen, dass Diltiazem zu 70% bis 80% an Plasmaproteine gebunden ist. Kompetitive In-vitro-Ligandenbindungsstudien haben ebenfalls gezeigt, dass die Diltiazembindung durch therapeutische Konzentrationen von Digoxin, Hydrochlorothiazid, Phenylbutazon, Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin nicht verändert wird. Die Halbwertszeit der Plasmaelimination nach einmaliger oder mehrfacher Verabreichung des Arzneimittels beträgt ungefähr 3,0 bis 4,5 Stunden. Desacetyldiltiazem ist auch in Konzentrationen von 10% bis 20% des Ausgangsarzneimittels im Plasma vorhanden und 25% bis 50% so wirksam wie ein koronarer Vasodilatator wie Diltiazem. Die minimalen therapeutischen Plasma-Diltiazem-Konzentrationen scheinen im Bereich von 50 bis 200 ng / ml zu liegen. Es gibt eine Abweichung von der Linearität, wenn die Dosisstärken erhöht werden; Die Halbwertszeit nimmt mit der Dosis leicht zu. Eine Studie, in der Patienten mit normaler Leberfunktion mit Patienten mit Zirrhose verglichen wurden, ergab eine Erhöhung der Halbwertszeit und eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion um 69%. Eine einzelne Studie an neun Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion zeigte keinen Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Diltiazem im Vergleich zu Topatienten mit normaler Nierenfunktion.
Diltiazemhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Freisetzung (einmal tägliche Dosierung)
Im Vergleich zu einem Regime von Diltiazem-Tabletten im stationären Zustand werden mehr als 95% des Arzneimittels aus der Diltiazemhydrochlorid-Kapselformulierung mit verlängerter Freisetzung (einmal tägliche Dosierung) absorbiert. Eine einzelne 360-mg-Dosis der Kapsel führt zu nachweisbaren Plasmaspiegeln innerhalb von 2 Stunden und zu maximalen Plasmaspiegeln zwischen 10 und 14 Stunden. Die Absorption erfolgt während des gesamten Dosierungsintervalls. Wenn Diltiazemhydrochlorid-Kapsel mit verlängerter Freisetzung (einmal tägliche Dosierung) zusammen mit einem Frühstück mit hohem Fettgehalt verabreicht wurde, wurde das Ausmaß der Diltiazemabsorption nicht beeinflusst. Dosis-Dumping tritt nicht auf. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit nach einmaliger oder mehrfacher Dosierung beträgt 5 bis 8 Stunden. Es wird eine Abweichung von der Linearität beobachtet, die der bei Diltiazemtablets und Diltiazemhydrochlorid-Kapseln (zweimal täglich) beobachteten ähnelt.Wenn die Dosis von Diltiazemhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Freisetzung (einmal tägliche Dosierung) von einer Tagesdosis von 120 mg auf 240 mg erhöht wird, steigt der Bereich unter der Kurve um das 2,7-fache. Wenn die Dosis von 240 mg auf 360 mg erhöht wird, erhöht sich die Fläche unter der Kurve um das 1,6-fache