WARNHINWEISE
Im Abschnitt VORSICHTSMASSNAHMEN enthalten.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Hypoglykämie
Alle Sulfonylharnstoffe, einschließlich AMARYL, können eine schwere Hypoglykämie verursachen. Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann durch Hypoglykämie beeinträchtigt werden. Diese Beeinträchtigungen können ein Risiko in Situationen darstellen, in denen diese Fähigkeiten besonders wichtig sind, z. B. beim Fahren oder Bedienen anderer Maschinen. Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit oder Krämpfen führen und zu vorübergehenden Krämpfen führen oder dauerhafte Beeinträchtigung der Gehirnfunktion oder Tod.
Die Patienten müssen über das Erkennen und Behandeln von Hypoglykämie unterrichtet werden. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie stationäre AMARYL-Dosen einleiten und erhöhen, die für eine Hypoglykämie prädisponiert sein können (z. B. ältere Menschen, Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Patienten) bei anderen Antidiabetika) .Debilitierte oder unterernährte Patienten sowie Patienten mit Nebennieren-, Hypophysen- oder Leberfunktionsstörungen sind besonders anfällig für die hypoglykämische Wirkung von glukoseabsenkenden Medikamenten. Hypoglykämie tritt auch häufiger auf, wenn die Kalorienaufnahme nach schwerer oder längerer Einnahme mangelhaft ist Übung oder wenn Alkohol eingenommen wird.
Frühwarnsymptome von Hypoglykämie kann bei Patienten mit autonomer Neuropathie, älteren Menschen und stationären Patienten, die Beta-adrenerge Blockierungsmedikamente oder andere Olympatholytika einnehmen, unterschiedlich oder weniger ausgeprägt sein. Diese Situationen können zu schwerer Hypoglykämie führen, bevor der Patient über die Hypoglykämie informiert ist.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es wurden nach dem Inverkehrbringen Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen bei mit AMARYL behandelten Patienten veröffentlicht, einschließlich schwerwiegender Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem und Stevens-Johnson-Syndrom. Wenn der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion besteht, brechen Sie AMARYL unverzüglich ab, prüfen Sie andere mögliche Ursachen für die Reaktion und leiten Sie eine alternative Behandlung für Diabetes ein.
Hämolytische Anämie
Sulfonylharnstoffe können bei Patienten mit Glukose 6 eine hämolytische Anämie verursachen -phosphatdehydrogenase (G6PD) -Mangel. Da AMARYL Asulfonylharnstoff ist, sollten Sie bei Patienten mit G6PD-Mangel Vorsicht walten lassen und die Verwendung einer Nicht-Sulfonylharnstoff-Alternative in Betracht ziehen. Es gibt auch Postmarketing-Berichte über hämolytische Anämie bei Patienten, die AMARYL erhalten und bei denen kein G6PD-Mangel bekannt war.
Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität mit Sulfonylharnstoffen
Es wurde berichtet, dass die Verabreichung von oralen hypoglykämischen Arzneimitteln assoziiert ist mit erhöhter kardiovaskulärer Mortalität im Vergleich zur Behandlung mit Diät allein oder Diät plus Insulin. Diese Warnung basiert auf der Studie des University Group Diabetes Program (UGDP), einer prospektiven klinischen Langzeitstudie zur Bewertung der Wirksamkeit glukoseabsenkender Medikamente zur Vorbeugung oder Verzögerung von Gefäßkomplikationen bei Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes. Die Studie umfasste 823 Patienten, die zufällig einer von vier Behandlungsgruppen zugeordnet wurden. UGDP berichtete, dass Patienten, die 5 bis 8 Jahre lang mit einer Diät plus einer festen Dosis Tolbutamid (1,5 Gramm pro Tag) behandelt wurden, eine kardiovaskuläre Mortalitätsrate aufwiesen, die etwa das 2 ½-fache derjenigen der behandelten Patienten betrug mit Diät allein. Ein signifikanter Anstieg der Gesamtmortalität wurde nicht beobachtet, aber die Verwendung von Tolbutamid wurde aufgrund des Anstiegs der kardiovaskulären Mortalität eingestellt, wodurch die Möglichkeit für die Studie eingeschränkt wurde, einen Anstieg der Gesamtmortalität zu zeigen. Trotz Kontroversen hinsichtlich der Interpretation dieser Ergebnisse bieten die Ergebnisse der UGDP-Studie eine ausreichende Grundlage für diese Warnung. Der Patient sollte über die potenziellen Risiken und Vorteile von AMARYL und über alternative Therapiemodi informiert werden. Obwohl nur ein Medikament der Sulfonylharnstoffklasse (Tolbutamid) in diese Studie einbezogen wurde, ist es aus Sicherheitsgründen ratsam zu berücksichtigen, dass diese Warnung angesichts ihrer ähnlichen Ähnlichkeiten in der Wirkungsweise und der chemischen Struktur auch für andere orale hypoglykämische Medikamente dieser Klasse gelten kann
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es liegen keine klinischen Studien vor, die schlüssige Hinweise auf eine Verringerung des makrovaskulären Risikos mit AMARYL oder einem anderen antidiabetischen Arzneimittel liefern.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Untersuchungen an Ratten in Dosen von bis zu 5000 ppm (ppm) in Vollfutter (ungefähr das 340-fache der maximal empfohlenen Humandose, bezogen auf die Oberfläche) ) für 30 Monate zeigten keine Hinweise auf Karzinogenese. Bei Mäusen führte die Verabreichung von Glimepirid über 24 Monate zu einer Zunahme der Bildung von gutartigen Pankreasadenomen, die dosisabhängig war und vermutlich das Ergebnis einer chronischen Pankreasstimulation war . Bei einer Dosis von 320 ppm im Vollfutter oder 46-54 mg / kg Körpergewicht / Tag wurde keine Adenombildung bei Mäusen beobachtet. Dies ist etwa das 35-fache der vom Menschen empfohlenen maximalen Dosis von 8 mg einmal täglich, bezogen auf die Oberfläche.
Glimepirid war in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätsstudien (Ames-Test, somatische Zellmutation, Chromosomalaberration, außerplanmäßige DNA-Synthese und Maus-Mikronukleus-Test) nicht mutagen.
Dort war keine Wirkung von Glimepirid auf die männliche Mausfertilität bei Tieren, die bis zu 2500 mg / kg Körpergewicht ausgesetzt waren (> 1.700-fache maximale empfohlene menschliche Dosis basierend auf der Oberfläche). Glimepirid hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten, denen bis zu 4000 mg / kg Körpergewicht verabreicht wurden (ungefähr das 4.000-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis basierend auf der Oberfläche).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu AMARYL bei schwangeren Frauen. In Tierversuchen gab es keinen Anstieg der angeborenen Anomalien, aber einen Anstieg der fetalen Todesfälle trat bei Ratten und Kaninchen auf das 50-fache (Ratten) und das 0,1-fache (Kaninchen) der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (basierend auf der Körperoberfläche) auf. Es wird angenommen, dass diese Fetotoxizität, die nur bei Dosen beobachtet wird, die eine mütterliche Hypoglykämie induzieren, direkt mit der pharmakologischen (hypoglykämischen) Wirkung von Glimepirid zusammenhängt und in ähnlicher Weise bei anderen Sulfonylharnstoffen festgestellt wurde. AMARYL sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Da Daten darauf hindeuten, dass ein abnormaler Blutzucker während der Schwangerschaft mit einer höheren Inzidenz angeborener Anomalien verbunden ist, sollte eine Diabetestherapie während der Schwangerschaft den Blutzucker so nahe wie möglich am Normalwert halten Bei Neugeborenen, die zum Zeitpunkt der Entbindung von Müttern geboren wurden, die einen Sulfonylharnstoff erhielten, wurde über eine Hypoglykämie (4 bis 10 Tage) berichtet.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob AMARYL in die Muttermilch übergeht. Während prä- und postnataler Studien an Ratten waren signifikante Konzentrationen von Glimepirid in der Muttermilch und im Serum der Welpen vorhanden. Nachkommen von Ratten, die während der Schwangerschaft und Laktation hohen Glimepiridspiegeln ausgesetzt waren, entwickelten Skelettdeformitäten, die aus einer Verkürzung, Verdickung und Biegung des Humerus während der postnatalen Periode bestanden. Es wurde festgestellt, dass diese Skelettdeformationen das Ergebnis der Stillzeit von Müttern waren, die Glimepirid ausgesetzt waren. Basierend auf diesen Tierdaten und dem Potenzial für Hypoglykämie bei anursierenden Säuglingen sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung von AMARYL für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit eingestellt oder AMARYL abgesetzt werden soll.
Pädiatrische Anwendung
Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von AMARYL wurden bei pädiatrischen Patienten mit Typ-2-Diabetes wie nachstehend beschrieben bewertet. AMARYL wird bei pädiatrischen Patienten aufgrund seiner nachteiligen Auswirkungen auf das Körpergewicht und die Hypoglykämie nicht empfohlen.
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von AMARYL bei pädiatrischen Patienten wurde in einer 24-wöchigen Einzelblindstudie bewertet, in der 272 Patienten (8-17 Jahre) mit Typ-2-Diabetes zu AMARYL (n = 135) oder Metformin (n = 137) randomisiert wurden Teilnahmeberechtigt waren therapienaive Patienten (Patienten, die mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung nur mit Diät und Bewegung behandelt wurden) und zuvor behandelte Patienten (Patienten, die zuvor mindestens 3 Monate lang mit anderen oralen Antidiabetika behandelt wurden oder derzeit behandelt werden). Patienten, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts orale Antidiabetika erhielten, brachen diese Medikamente vor der Randomisierung ohne Auswaschphase ab. AMARYL wurde mit 1 mg initiiert und dann bis Woche 12 auf 2, 4 oder 8 mg (mittlere letzte Dosis 4 mg) titriert, um auf einen selbstüberwachten Nüchternblutzucker-Blutzucker < 126 abzuzielen mg / dl. Metformin wurde zweimal täglich mit 500 mg begonnen und in Woche 12 bis zu 1000 mg zweimal täglich titriert (mittlere letzte Dosis 1365 mg).
Nach 24 Wochen betrug der durchschnittliche Gesamtbehandlungsunterschied in HbA1c zwischen AMARYL und Metformin 0,2% zugunsten von Metformin (95% Konfidenzintervall -0,3% bis + 0,6%). Basierend auf diesen Ergebnissen erfüllte die Studie nicht ihr primäres Ziel, eine ähnliche Reduktion von HbA1c mit AMARYL im Vergleich zu Metformin zu zeigen >
Das Profil der Nebenwirkungen bei mit AMARYL behandelten pädiatrischen Patienten war ähnlich dem bei Erwachsenen beobachteten.
Hypoglykämische Ereignisse, dokumentiert durch Blutzuckerwerte < 36 mg / dl wurden bei 4% der mit AMARYL behandelten pädiatrischen Patienten und bei 1% der mit Metformin behandelten pädiatrischen Patienten beobachtet. Bei einem Patienten in jeder Behandlungsgruppe trat eine schwere hypoglykämische Episode auf (der Schweregrad wurde vom Prüfer anhand der beobachteten Anzeichen und Symptome bestimmt).
Geriatrische Anwendung
In klinischen Studien mit AMARYL wurden 1053 von 3491 Patienten untersucht (30%) waren > 65 Jahre alt.Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Glimepiridepharmakokinetik zwischen Patienten mit Typ-2-Diabetes ≤ 65 Jahre ( n = 49) und die > 65 Jahre (n = 42).
Glimepirid wird im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden. Ältere Patienten haben häufiger eine Nierenfunktionsstörung . Darüber hinaus kann eine Hypoglykämie bei älteren Menschen schwer zu erkennen sein. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie AMARYL einleiten und die AMARYL-Dosis bei dieser Patientenpopulation erhöhen.
Nierenfunktionsstörung
Um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von AMARYL für alle Patienten 1 mg täglich mit Typ-2-Diabetes und Nierenfunktionsstörung.
Eine Mehrfachdosis-Titrationsstudie wurde bei 16 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenfunktionsstörung unter Verwendung von Dosen im Bereich von 1 mg bis 8 mg täglich für 3 Monate durchgeführt. Die Baseline-Kreatinin-Clearance lag im Bereich von 10 bis 60 ml / min. Die Pharmakokinetik von AMARYL wurde in der Mehrfachdosititrierungsstudie bewertet und die Ergebnisse stimmten mit denen überein, die bei Patienten beobachtet wurden, die in einer Einzeldosisstudie eingeschlossen waren. In beiden Studien stieg die relative Gesamtclearance von AMARYL an, wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt war. Beide Studien zeigten auch, dass die Elimination der beiden Hauptmetaboliten bei stationären Patienten mit Nierenfunktionsstörung reduziert war