8 Come funziona? Le origini
Le informazioni provenienti dalla stimolazione nocicettiva di natura meccanica, chimica o termica vengono inviate dalla periferia, attraverso il neurone primario, e alle corna posteriori del midollo spinale dove avviene un primo contatto sinaptico con il neurone secondario. Il secondo neurone stabilirà anche contatti sinaptici in diverse regioni del tronco cerebrale come il grigio periacqueduttale (PAG) e il nucleo raphe magnus (NRM), una parte del midollo ventromediale rostrale (RVM). Quindi linformazione passa attraverso il midollo / midollo spinale al talamo, dove stabilisce un contatto sinaptico con il neurone terziario prima di essere trasportata ai centri superiori del cervello. Ad ogni contatto sinaptico, linformazione è integrata e subisce influenze inibitorie o eccitatorie (Marchand, 2012).
Nel talamo, i nuclei del complesso ventro-basale ricevono le loro afferenze dalla via spinotalamica e proiettano verso la corteccia somatosensoriale primaria e secondaria (SI e SII), con precisi campi recettoriali. Le regioni SI e SII sono principalmente responsabili della localizzazione e della percezione dellaspetto sensoriale-discriminativo del dolore, componente stabile legata alla valutazione dellintensità del dolore nonché alle caratteristiche spaziali e temporali del dolore. Laltro importante gruppo di nuclei del talamo, quelli del complesso centromediano o intralaminare del talamo somatosensoriale, ricevono le loro afferenze dalla via spinoreticolare e si proiettano, con ampi campi recettori, alle strutture del tronco cerebrale e del sistema limbico, compreso il talamo , corteccia frontale, corteccia cingolata anteriore (ACC) e corteccia insulare (IC). Questultimo si collega con SI, SII, corteccia cingolata e strutture limbiche come lamigdala e il complesso peririnale. La via spinoreticolare è principalmente coinvolta nella componente motivo-affettiva della modulazione del dolore che è correlata alla valutazione della sgradevolezza del dolore. Il PAG è in parte responsabile della spiacevolezza del dolore; la sua stimolazione fa sì che forti sensazioni di disagio di disagio siano percepite come dolore (Marchand, 2012).
Il CPM si basa sui meccanismi spinobulbospinali DNIC originariamente studiati nei ratti da Le Bars e colleghi (Le Bars et al., 1979a, 1979b; Villanueva & Le Bars, 1986) che sosteneva che una stimolazione dolorosa conduce le informazioni nocicettive ai centri superiori del cervello attraverso la via spinotalamica e la trasmissione delle afferenze al tronco cerebrale strutture tra cui PAG e NRM, che inviano efferenze inibitorie ai segmenti spinali e infine producono inibizione diffusa (con laiuto di interneuroni inibitori). Il CPM innescato da HNCS colpisce tutti i neuroni convergenti registrati nel corno dorsale del midollo spinale o nel nucleo caudale del sistema trigemino (Villanueva & Le Bars, 1986). Reynolds (1969) ha contribuito a svelare i meccanismi neurofisiologici del CPM quando ha realizzato che la stimolazione del SNC del mesencefalo centrale grigio (PAG) produceva unanalgesia sufficiente per eseguire un intervento chirurgico addominale nel ratto senza altre forme di anestesia.
Numerosi studi hanno completato questo modello. PAG e NRM sono stati presi di mira rispettivamente per le vie discendenti serotoninergiche e noradrenergiche. Queste vie reclutano interneuroni encefalinergici nel midollo spinale e producono una risposta analgesica riducendo lattività delle afferenze nocicettive. Tuttavia, studi sulle lesioni eseguiti a diversi livelli del tronco cerebrale nei roditori suggeriscono che il CIDN utilizza strutture del bulbo spinale caudale e quindi non richiederebbe linput PAG del mesencefalo. Un recente studio che utilizza la risonanza magnetica funzionale (fMRI) per determinare i siti precisi del tronco cerebrale responsabili del CPM in individui sani ha osservato unassociazione tra lespressione dellanalgesia e la riduzione del segnale nelle regioni del tronco cerebrale in seguito alla contro-irritazione: la suddivisione caudale del nucleo trigemino spinale , cioè la sinapsi primaria, la regione del subnucleus reticularis dorsalis (SRD) e il ponte dorsolaterale nella regione del nucleo parabrachiale (Youssef, Macefield, & Henderson, 2016a). Rispetto ai soggetti che mostrano analgesia CPM, quelli con CPM compromessa hanno mostrato maggiori aumenti dellintensità del segnale nella corteccia prefrontale medio-cingolata e dorsolaterale e una maggiore connettività funzionale con lSRD dopo la contro-irritazione (Youssef, Macefield, & Henderson, 2016b). LSRD trasmette uninibizione discendente diffusa ai neuroni secondari spinali attraverso i funicoli dorsolaterali (Nir & Yarnitsky, 2015).La modulazione discendente del dolore induce lanalgesia mediante lattivazione dei recettori oppioidi nel nucleo reticolare midollare dorsale (MRD) (Villanueva, Bouhassira, & Le Bars, 1996). Negli studi sugli animali, lantagonista del recettore degli oppioidi naloxone iniettato nella MRD ha impedito il DNIC, mentre liniezione di naloxone nella RVM non ha influenzato lanalgesia DNIC (de Resende, Silva, Sato, Arendt-Nielsen, & Sluka, 2011). Utilizzando un paradigma di somma spaziale, il naloxone sistemico ha bloccato le inibizioni endogene (Julien & Marchand, 2006). La somministrazione di lidocaina, un analgesico locale, allinterno della RVM, ha invertito lallodinia indotta dal contenzioso sui nervi spinali nei ratti, suggerendo che lattivazione dellinibizione discendente dalla RVM protegge dal dolore neuropatico cronico negli animali (De Felice et al., 2011). Nei pazienti con dolore neuropatico e meccano-allodinia dinamica, il CS clinico (spazzolatura o pressione allinterno dellarea allodinica) ha ridotto la sensazione di dolore ma non ha inibito le risposte elettrofisiologiche, mentre il CS sperimentale (test del freddo o del laccio emostatico) ha inibito entrambe le sensazioni dolorose e il riflesso RIII, suggerendo meccanismi sopraspinali coinvolti nelleffetto CPM di questa condizione dolorosa (Bouhassira, Danziger, Attal, Guirimand, & Atta, 2003).
Linibizione del dolore da parte del CPM dipende in parte dalla corteccia orbitofrontale (OFC) e dallamigdala (Moont, Crispel, Lev, Pud, & Yarnitsky, 2011). Piché, Arsenault e Rainville (2009) sostengono almeno due meccanismi neurali alla base degli effetti del CPM sul dolore e sulla nocicezione spinale negli esseri umani. Lo stimolo condizionante inibisce la percezione del dolore da shock e lampiezza del riflesso RIII (nocicezione spinale) solo in un sottogruppo di individui. Inoltre, lattivazione sostenuta dellOFC indotta dal CS era predittiva della diminuzione del dolore mentre lattività sostenuta nellIS e il PAG predicevano la modulazione del riflesso nocicettivo (Piché et al., 2009).
In un altro studio, il condizionamento lo stimolo ha indotto riduzioni delle risposte dipendenti dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) nelle classiche regioni sensibili al dolore, ma aumenta nelle risposte BOLD nelle sottoregioni dellACC. Durante il CS, la diminuzione del dolore è stata positivamente correlata con laumento della forza dellaccoppiamento funzionale tra lACC sottogenuale e le strutture del sistema di controllo del dolore discendente. Questi risultati dimostrano il contributo delle regioni cerebrali di ordine superiore (meccanismi sopraspinali) nellattivazione del CPM (Sprenger, Bingel, & Büchel, 2011). La forza della connettività funzionale a riposo del PAG può spiegare parte della normale variabilità del CPM; una maggiore connettività a riposo tra il PAG e le regioni di elaborazione del dolore corticale è correlata a una maggiore efficacia del CPM (Harper et al., 2018). I punteggi CPM sono anche correlati alla modulazione della risposta BOLD indotta dal laser nellisola posteriore sinistra / SII (Bogdanov et al., 2015).
Durante il CPM, la stimolazione nocicettiva attiva i neuroni nocicettivi corrispondenti al segmento spinale che innervano ma anche altri neuroni nocicettivi nel midollo spinale che servono il resto del corpo. Gli effetti modulatori discendenti agiscono sui neuroni ad ampia gamma dinamica nel corno dorsale spinale dove convergono le fibre nocicettive C, Aδ e Aβ. È stato dimostrato che durante HNCS, lintensità percepita degli input nocicettivi nocicettivi delle fibre Aδ e C, ma anche degli input delle fibre non nocicettive Aβ è ridotta, parallelamente alla percezione del dolore inibita e ai potenziali correlati agli eventi (ERP) (Rustamov , Tessier, Provencher, Lehmann, & Piché, 2016). Poiché le fibre Aβ sono correlate alle afferenze primarie che inviano le informazioni nocive verso lalto direttamente attraverso le colonne dorsali per raggiungere i neuroni del secondo ordine nei nuclei della colonna dorsale senza essere trasmesse a livello spinale. Le risposte di modulazione del dolore non possono essere attribuite solo ai meccanismi spinali discendenti (Torta, Churyukanov, Plaghki, & Mouraux, 2015).
Il CPM inibisce il dolore attraverso il cervello / Meccanismi sopraspinali e cerebrospinali, che riflettono lattivazione del sistema analgesico endogeno, dove lattività ascendente indotta dal dolore evoca percorsi discendenti, che successivamente provocano effetti inibitori sugli input nocicettivi spinali. Tuttavia, i meccanismi alla base del CPM nelluomo e del DNIC negli animali sono ancora incompleti.