FARMACOLOGIA CLINICA
Gli effetti terapeutici di diltiazem hydrochloride capsule a rilascio prolungato USP (dosaggio una volta al giorno) si ritiene sia correlato alla sua capacità di inibire lafflusso cellulare di ioni calcio durante la depolarizzazione delle membrane della muscolatura liscia cardiaca e vascolare.
Meccanismi dazione
Ipertensione
Diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato USP (dosaggio una volta al giorno) produce il suo effetto antipertensivo principalmente per il rilassamento della muscolatura liscia vascolare e la conseguente diminuzione della resistenza vascolare periferica. Lentità della riduzione della pressione sanguigna è correlata al grado di ipertensione; pertanto gli individui ipertesi sperimentano un effetto antipertensivo, mentre nei normotensivi cè solo un modesto calo della pressione sanguigna.
Angina
Diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato USP (dosaggio una volta al giorno) ha è stato dimostrato che produce un aumento della tolleranza allesercizio, probabilmente a causa della sua capacità di ridurre la richiesta di ossigeno del miocardio. Ciò è ottenuto tramite la riduzione della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna sistemica a carichi di lavoro sottomassimale e massimale. Il diltiazem ha dimostrato di essere un potente dilatatore delle arterie coronarie, sia epicardiche che subendocardiche. Lo spasmo dellarteria coronarica spontaneo ed indotto dallergonovina sono inibiti dal diltiazem.
Nei modelli animali, il diltiazem interferisce con la corrente lenta (depolarizzante) nel tessuto eccitabile. Causa il disaccoppiamento di eccitazione-contrazione in vari tessuti del miocardio senza modifiche nella configurazione del potenziale dazione. Il diltiazem produce il rilassamento della muscolatura liscia vascolare coronarica e la dilatazione delle arterie coronariche grandi e piccole a livelli di farmaco che causano un effetto inotropo negativo minimo o nullo. I conseguenti aumenti del flusso sanguigno coronarico (epicardico e subendocardico) si verificano in modelli ischemici e non ischemici e sono accompagnati da diminuzioni dose-dipendenti della pressione sanguigna sistemica e da diminuzioni della resistenza periferica.
Effetti emodinamici ed elettrofisiologici
ome altri calcioantagonisti, il diltiazem diminuisce la conduzione senoatriale e atrioventricolare nei tessuti isolati e ha un effetto inotropo negativo in preparati isolati. Nellanimale intatto, si può osservare un prolungamento dellintervallo AH a dosi più elevate.
Nelluomo, il diltiazem previene lo spasmo coronarico spontaneo provocato da andergonovina. Provoca una diminuzione della resistenza vascolare periferica e un modesto calo della pressione sanguigna in individui normotesi e, negli studi di tolleranza allesercizio in pazienti con cardiopatia ischemica, riduce il prodotto frequenza cardiaca-pressione sanguigna per un dato carico di lavoro. Studi ad oggi, principalmente in pazienti con buona funzione ventricolare, non hanno rivelato evidenza di un effetto inotropo negativo; La gittata cardiaca, la frazione di eiezione e la pressione diastolica terminale ventricolare sinistra non sono state influenzate. Tali dati non hanno alcun valore predittivo rispetto agli effetti in pazienti con scarsa funzione ventricolare ed è stato riportato un aumento dellinsufficienza cardiaca in pazienti con preesistente compromissione della funzione ventricolare. Ci sono ancora pochi dati sullinterazione di diltiazem e beta-bloccanti in pazienti con scarsa funzione ventricolare. La frequenza cardiaca a riposo è solitamente leggermente ridotta daldiltiazem.
Nei pazienti ipertesi, le capsule a rilascio prolungato USP di diltiazem cloridrato (dosaggio una volta al giorno) producono effetti antipertensivi sia in posizione supina che eretta. In uno studio dose-risposta in doppio cieco, parallelo, che utilizza dosi comprese tra 90 e 540 mg una volta al giorno, la capsula a rilascio prolungato di diltiazem cloridrato (dose una volta al giorno) ha abbassato la pressione arteriosa diastolica supina in modo apparentemente lineare nellintervallo completo studiato. Le variazioni della pressione diastolica, misurata al minimo, per il placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg e 540 mg sono state rispettivamente di -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 e-10,5 mm Hg. Lipotensione posturale viene rilevata di rado quando si assume una posizione eretta allimprovviso. Nessuna tachicardia riflessa è associata agli effetti antipertensivi cronici. Diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato USP (dosaggio una volta al giorno) riduce la resistenza vascolare, aumenta la gittata cardiaca (aumentando la gittata sistolica); e produce una leggera diminuzione o nessun cambiamento nella frequenza cardiaca. Durante lesercizio dinamico, gli aumenti della pressione diastolica sono inibiti, mentre la pressione sistolica massima ottenibile viene solitamente ridotta. La terapia cronica con capsule a rilascio prolungato di diltiazem cloridrato USP (dosaggio una volta al giorno) non produce alcun cambiamento o aumento delle plasmacatecolamine. Non è stato osservato un aumento dellattività dellasse renina-angiotensina-aldosterone. Diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato USP (dosaggio una volta al giorno) riduce gli effetti renali e periferici dellangiotensina II.Modelli animali ipertesi rispondono al diltiazem con riduzioni della pressione sanguigna e aumento della produzione urinaria e natriuresi senza modificare il rapporto sodio / potassio urinario.
In uno studio dose-risposta parallelo in doppio cieco di dosi da 60 mg a 480 mg una volta al giorno, la capsula a rilascio prolungato di diltiazem cloridrato (dosaggio una volta al giorno) ha aumentato il tempo di interruzione dellesercizio in modo lineare per lintero intervallo di dosaggio studiato. Il miglioramento nel tempo necessario alla fine dellesercizio utilizzando un protocollo di esercizio Bruce, misurato in seguito, per il placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg e 480 mg è stato rispettivamente di 29, 40, 56,51, 69 e 68 secondi. . Con laumento delle dosi di diltiazem cloridrato capsula a rilascio prolungato (dosaggio una volta al giorno), la frequenza complessiva dellangina è diminuita. Diltiazem cloridrato capsula a rilascio prolungato (dosaggio una volta al giorno), 180 mg una volta al giorno o placebo è stato somministrato in uno studio in doppio cieco a pazienti che ricevevano un trattamento concomitante con nitrati a lunga durata dazione e / o beta-bloccanti. È stato osservato un aumento significativo del tempo alla fine dellesercizio e una diminuzione significativa della frequenza complessiva dellangina.In questo studio la frequenza complessiva degli eventi avversi nel gruppo di trattamento con diltiazemidrocloruro capsule a rilascio prolungato (dosaggio una volta al giorno) è stata la stessa del placebo
Il diltiazem per via endovenosa a dosi di 20 mg prolunga il tempo di conduzione AH e i periodi di refrattarietà funzionale ed efficace del nodo AV di circa il 20%. In uno studio che ha coinvolto singole dosi orali di 300 mg di diltiazem cloridrato in sei volontari normali, il prolungamento massimo medio della PR è stato del 14% senza casi di blocco AV superiore al primo grado. Il prolungamento dellintervallo AH associato a diltiazem non è più pronunciato nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Nei pazienti con sindrome del seno malato, il diltiazem prolunga in modo significativo la durata del ciclo del seno (fino al 50% in alcuni casi).
La somministrazione orale cronica di pazienti con diltiazem cloridrato a dosi fino a 540 mg / die ha portato a piccoli aumenti nellintervallo PR e occasionalmente produce un prolungamento anormale (vedere AVVERTENZE).
Farmacocinetica e metabolismo
Diltiazem è ben assorbito dal tratto gastrointestinale ed è soggetto a un ampio effetto di primo passaggio, che dà un biodisponibilità assoluta (rispetto alla somministrazione endovenosa) di circa il 40%. Il diltiazem subisce un metabolismo estensivo in cui solo il 2-4% del farmaco immodificato appare nelle urine. I farmaci che inducono o inibiscono gli enzimi microsomiali epatici possono alterare la disponibilità di diltiazem.
La misurazione della radioattività totale dopo somministrazione endovenosa breve in volontari sani suggerisce la presenza di altri metaboliti non identificati, che raggiungono concentrazioni più elevate di quelle di diltiazem e vengono eliminati più lentamente; Lemivita della radioattività totale è di circa 20 ore rispetto alle 2-5 ore del diltiazem.
Studi di legame in vitro mostrano che il diltiazem è legato dal 70% all80% alle proteine plasmatiche. Studi competitivi in vitro sul legame del ligando hanno anche dimostrato che il legame del diltiazem non è alterato dalle concentrazioni terapeutiche di digossina, idroclorotiazide, fenilbutazone, propranololo, acido salicilico o warfarin. Lemivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione di uno o più farmaci è di circa 3,0-4,5 ore. Il desacetil diltiazem è anche presente nel plasma a livelli dal 10% al 20% del farmaco originario ed è dal 25% al 50% più potente di un vasodilatatore coronarico come il diltiazem. Le concentrazioni minime terapeutiche di diltiazem plasmatico sembrano essere comprese tra 50 e 200 ng / mL. Cè una deviazione dalla linearità quando si aumentano i dosaggi; lemivita è leggermente aumentata con la dose. Uno studio che ha confrontato pazienti con funzionalità epatica normale con pazienti con cirrosi ha rilevato un aumento dellemivita e un aumento del 69% della biodisponibilità nei pazienti con compromissione epatica. Un singolo studio su nove pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa non ha mostrato differenze nel profilo farmacocinetico di diltiazem rispetto a pazienti con funzionalità renale normale.
Diltiazem Hydrochloride Capsule a rilascio prolungato (dose giornaliera)
Rispetto a un regime di compresse di diltiazem allo stato stazionario, più del 95% del farmaco viene assorbito dalla formulazione in capsule a rilascio prolungato di diltiazemidrocloruro (dosaggio una volta al giorno). Una singola dose di 360 mg della capsula determina livelli plasmatici rilevabili entro 2 ore e livelli plasmatici di picco tra 10 e 14 ore; lassorbimento si verifica durante tutto lintervallo di somministrazione. Quando la capsula a rilascio prolungato di diltiazem cloridrato (dosaggio una volta al giorno) è stata somministrata contemporaneamente a una colazione ad alto contenuto di grassi, lentità dellassorbimento di diltiazem non è stata influenzata. Non si verifica dumping della dose. Lapparente emivita di eliminazione dopo somministrazione singola o multipla è di 5-8 ore. Si osserva una deviazione dalla linearità simile a quella osservata con diltiazemtablets e capsule di diltiazem cloridrato (due volte al giorno).Poiché la dose di diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato (dosaggio una volta al giorno) viene aumentata da una dose giornaliera di 120 mg a 240 mg, si verifica un aumento dellarea sotto la curva di 2,7 volte. Quando la dose viene aumentata da 240 mg a 360 mg, si verifica un aumento dellarea sotto la curva di 1,6 volte.