AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.
PRECAUZIONI
Ipoglicemia
Tutte le sulfoniluree, compreso lAMARIL, possono causare ipoglicemia grave. La capacità del paziente di concentrarsi e reagire può essere ridotta a causa dellipoglicemia. Queste menomazioni possono presentare un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti, come guidare o utilizzare altri macchinari. Lipoglicemia grave causa perdita di coscienza o convulsioni e può provocare temporanee compromissione permanente della funzione cerebrale o morte.
I pazienti devono essere educati a riconoscere e gestire lipoglicemia. Usare cautela quando si inizia e si aumentano le dosi di AMARYL in pazienti che possono essere predisposti allipoglicemia (p. es., anziani, pazienti con insufficienza renale, pazienti su altri farmaci antidiabetici). I pazienti debilitati o malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica, ipofisaria o epatica sono particolarmente suscettibili allazione ipoglicemica dei farmaci ipoglicemizzanti. È anche più probabile che si verifichi ipoglicemia quando lassunzione di calorica è carente, dopo grave o prolungata esercizio fisico o quando lalcol viene ingerito.
I primi sintomi di lipoglicemia può essere diversa o meno pronunciata nei pazienti con neuropatia autonomica, anziani e pazienti ricoverati che assumono farmaci beta-bloccanti o altri agenti simpaticolitici. Queste situazioni possono provocare una grave ipoglicemia prima che il paziente sia a conoscenza dellipoglicemia.
Reazioni di ipersensibilità
Ci sono state segnalazioni postmarketing di reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con AMARYL, comprese reazioni gravi come anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità, interrompere prontamente AMARYL, valutare altre potenziali cause della reazione e istituire un trattamento alternativo per il diabete.
Anemia emolitica
Le sulfoniluree possono causare anemia emolitica nei pazienti con glucosio 6 carenza di fosfato deidrogenasi (G6PD). Poiché AMARYL è asulfonilurea, prestare attenzione nei pazienti con deficit di G6PD e considerare luso di unalternativa non sulfonilurea. Ci sono anche segnalazioni post-marketing di anemia emolitica in pazienti trattati con AMARYL che non presentavano deficit di G6PD noto.
Aumento del rischio di mortalità cardiovascolare con sulfoniluree
La somministrazione di ipoglicemizzanti orali è stata segnalata come associata con aumento della mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con la sola dieta o dieta più insulina. Questa avvertenza si basa sullo studio condotto dallUniversity Group Diabetes Program (UGDP), uno studio clinico prospettico a lungo termine progettato per valutare lefficacia dei farmaci ipoglicemizzanti nel prevenire o ritardare le complicanze vascolari nei pazienti con diabete non insulino-dipendente. Lo studio ha coinvolto 823 pazienti assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi di trattamento UGDP ha riferito che i pazienti trattati per 5-8 anni con la dieta più una dose fissa di tolbutamide (1,5 grammi al giorno) avevano un tasso di mortalità cardiovascolare di circa 2 volte e mezzo quello dei pazienti trattati con la sola dieta. Non è stato osservato un aumento significativo della mortalità totale, ma luso di tolbutamide è stato interrotto in base allaumento della mortalità cardiovascolare, limitando così lopportunità per lo studio di mostrare un aumento della mortalità complessiva. Nonostante le controversie sullinterpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e vantaggi di AMARYL e delle modalità terapeutiche alternative. Sebbene in questo studio sia stato incluso solo un farmaco nella classe delle sulfonilurea (tolbutamide), è prudente dal punto di vista della sicurezza considerare che questa avvertenza può applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemizzanti orali in questa classe, in considerazione delle loro somiglianze nella modalità di azione e nella struttura chimica .
Risultati macrovascolari
Non sono stati condotti studi clinici che stabiliscano prove conclusive di riduzione del rischio macrovascolare con AMARYL o qualsiasi altro farmaco antidiabetico.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Studi sui ratti a dosi fino a 5000 parti per milione (ppm) in mangime completo (circa 340 volte il massimo di humandose raccomandato, in base alla superficie ) per 30 mesi non ha mostrato evidenza di carcinogenesi.Nei topi, la somministrazione di glimepiride per 24 mesi ha provocato un aumento della formazione di adenoma pancreatico benigno che era correlato alla dose e si pensava fosse il risultato di stimolazione pancreatica cronica . Non è stata osservata alcuna formazione di adenoma nei topi alla dose di 320 ppm nel mangime completo, o 46-54 mg / kg di peso corporeo / giorno, circa 35 volte la dose massima raccomandata nelluomo di 8 mg una volta al giorno in base alla superficie.
La glimepiride è risultata non mutagena in una batteria di studi di mutagenicità in vitro e in vivo (test di Ames, mutazione delle cellule somatiche, aberrazione cromosomica, sintesi del DNA non programmata e test del micronucleo murino).
non è stato rilevato alcun effetto di glimepiride sulla fertilità dei topi maschi in animali esposti fino a 2500 mg / kg di peso corporeo (> 1.700 volte la dose massima raccomandata nelluomo basata sulla superficie). La glimepiride non ha avuto alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi e femmine somministrati fino a 4000 mg / kg di peso corporeo (circa 4.000 volte la dose umana massima raccomandata in base alla superficie).
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza di categoria C
Non esistono studi adeguati e ben controllati sullAMARYL nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali non è stato osservato un aumento delle anomalie congenite, ma un aumento delle morti fetali si è verificato nei ratti e nei conigli a dosi di glimepiride 50 volte (ratti) e 0,1 volte (conigli) la dose massima raccomandata nelluomo (basata sulla superficie corporea). Si ritiene che questa fetotossicità, osservata solo a dosi che inducono ipoglicemia materna, sia direttamente correlata allazione farmacologica (ipoglicemizzante) della glimepiride ed è stata analogamente osservata con altre sulfaniluree. AMARYL deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Poiché i dati suggeriscono che una glicemia anormale durante la gravidanza è associata a una maggiore incidenza di anomalie congenite, il trattamento del diabete durante la gravidanza deve mantenere la glicemia il più vicino possibile alla normalità.
Effetti non teratogeni
Grave prolungato è stata segnalata ipoglicemia (da 4 a 10 giorni) in neonati nati da madri che ricevevano una sulfonilurea al momento del parto.
Madri che allattano
Non è noto se AMARYL sia escreto nel latte umano. Durante gli studi prenatali e postnatali sui ratti, erano presenti concentrazioni significative di glimepiride nel latte materno e nel siero dei cuccioli. Prole di ratti esposti ad alti livelli di glimepiride durante la gravidanza e lallattamento hanno sviluppato deformità scheletriche costituite da accorciamento, ispessimento e flessione dellomero durante il periodo postnatale. È stato determinato che queste deformazioni scheletriche erano il risultato dellallattamento di madri esposte a glimepiride. Sulla base di questi dati sugli animali e del potenziale di ipoglicemia nei neonati che allattano, si dovrebbe decidere se interrompere lallattamento o interrompere lAMARYL, tenendo conto dellimportanza dellAMARYL per la madre.
Uso pediatrico
La farmacocinetica, lefficacia e la sicurezza di AMARYL sono state valutate nei pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 come descritto di seguito. AMARYL non è raccomandato nei pazienti pediatrici a causa dei suoi effetti avversi sul peso corporeo e sullipoglicemia.
La sicurezza e lefficacia di AMARYL nei pazienti pediatrici è stata valutata in uno studio in singolo cieco di 24 settimane che ha randomizzato 272 pazienti (8-17 anni di età) con diabete di tipo 2 ad AMARYL (n = 135) o metformina (n = 137). I pazienti naive al trattamento (quelli trattati solo con dieta ed esercizio fisico per almeno 2 settimane prima della randomizzazione) e pazienti precedentemente trattati (quelli precedentemente trattati o attualmente trattati con altri farmaci antidiabetici orali per almeno 3 mesi) erano idonei a partecipare. I pazienti che stavano assumendo agenti antidiabetici orali al momento dellingresso nello studio hanno interrotto questi farmaci prima della randomizzazione senza un periodo di washout. LAMARIL è stato iniziato a 1 mg, quindi titolato fino a 2, 4 o 8 mg (ultima dose media 4 mg) fino alla settimana 12, mirando a una glicemia a digiuno auto-monitorata < 126 mg / dL. La metformina è stata iniziata con 500 mg due volte al giorno e titolata alla settimana 12 fino a 1000 mg due volte al giorno (ultima dose media 1365 mg).
Dopo 24 settimane, la differenza media complessiva del trattamento in HbA1c tra AMARYL e metformina era dello 0,2% , a favore della metformina (intervallo di confidenza al 95% da -0,3% a + 0,6%). Sulla base di questi risultati, lo studio non ha raggiunto il suo obiettivo primario di mostrare una riduzione simile di HbA1c con AMARYL rispetto alla metformina.
Tabella 2: Variazione rispetto al basale di HbA e peso corporeo in pazienti pediatrici che assumono Amaryl o metformina
Il profilo delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici trattati con AMARYL era simile a quello osservato negli adulti.
Eventi ipoglicemici documentati dai valori di glucosio nel sangue < 36 mg / dL sono stati osservati nel 4% dei pazienti pediatrici trattati con AMARYL e nell1% dei pazienti pediatrici trattati con metformina. Un paziente in ciascun gruppo di trattamento ha avuto un episodio ipoglicemico grave (la gravità è stata determinata dallo sperimentatore sulla base dei segni e dei sintomi osservati).
Uso geriatrico
Negli studi clinici di AMARYL, 1053 su 3491 pazienti (30%) aveva > 65 anni.Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e pazienti più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.
Non sono state osservate differenze significative nella glimepiridepharmacocinetica tra pazienti con diabete di tipo 2 ≤ 65 anni ( n = 49) e quelli di > 65 anni (n = 42).
La glimepiride è sostanzialmente escreta dai reni. I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere insufficienza renale . Inoltre, lipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani. Usare cautela quando si inizia AMARYL e si aumenta la dose di AMARYL in questa popolazione di pazienti.
Compromissione renale
Per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, la dose iniziale raccomandata di AMARYL è di 1 mg al giorno per tutti i pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale.
Uno studio di titolazione a dosi multiple è stato condotto in 16 pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale utilizzando dosi comprese tra 1 mg e 8 mg al giorno per 3 mesi. La clearance della creatinina al basale era compresa tra 10 e 60 ml / min. La farmacocinetica di AMARYL è stata valutata nello studio a dose multipla ei risultati erano coerenti con quelli osservati nei pazienti arruolati in uno studio a dose singola. In entrambi gli studi, la clearance totale relativa dellAMARYL è aumentata quando la funzione renale era compromessa. Entrambi gli studi hanno anche dimostrato che leliminazione dei due principali metaboliti era ridotta nei pazienti con insufficienza renale.