FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanism de acțiune
Alfuzosin este un factor selectiv antagonist al alfa1-adrenoreceptorilor post-sinaptici, care sunt localizați în prostată, baza vezicii urinare, gâtul vezicii urinare, capsula prostatică și uretra prostatică.
Farmacodinamică
Alfuzosina prezintă selectivitate pentru alfa adrenergică receptori în tractul urinar inferior. Blocarea acestor adrenoreceptoare poate determina relaxarea mușchilor netezi în gâtul vezicii urinare și în prostată, rezultând o îmbunătățire a fluxului de urină și o reducere a simptomelor de HPB.
Electrofiziologie cardiacă
Efectul de 10 mg și 40 mg alfuzozină la intervalul QT a fost evaluat într-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo și controlat activ (moxifloxacină 400 mg), cu 4 căi, în doză unică, la 45 subiecți bărbați albi sănătoși cu vârsta cuprinsă între 19 și 45 de ani. Intervalul QT a fost măsurat în momentul concentrațiilor plasmatice maxime de alfuzozină. Doza de 40 mg de alfuzozină a fost aleasă deoarece această doză atinge niveluri sanguine mai ridicate decât cele obținute prin administrarea concomitentă de UROXATRAL și ketoconazol 400 mg. Tabelul 3 rezumă efectul asupra intervalului QT necorectat și al intervalului QT mediu corectat (QTc) cu diferite metode de corecție (Fridericia, metode de corecție specifice populației și specifice subiectului) în momentul concentrațiilor plasmatice maxime de alfuzosină. Niciuna dintre aceste metodologii de corecție nu este cunoscută ca fiind mai valabilă. Modificarea medie a ritmului cardiac asociată cu o doză de alfuzozină de 10 mg în acest studiu a fost de 5,2 bătăi / minut și de 5,8 bătăi / minut cu 40 mg de alfuzozină. Modificarea frecvenței cardiace cu moxifloxacină a fost de 2,8 bătăi / minut.
Tabelul 3. Modificările medii ale QT și QTc în msec (IÎ 95%) față de valoarea inițială la Tmax (relativ la placebo) cu diferite metodologii pentru corectarea efectul ritmului cardiac.
Efectul QT a apărut mai mare pentru 40 mg comparativ cu 10 mg alfuzozină. Efectul celei mai mari doze de alfuzozină (de patru ori mai mare decât doza terapeutică) studiată nu a apărut la fel de mare ca cel al moxifloxacinei de control activ la doza sa terapeutică. Cu toate acestea, acest studiu nu a fost conceput pentru a face comparații statistice directe între medicamente sau nivelurile de doză. Nu a existat niciun semnal de Torsade de Pointes în vasta experiență post-marketing cu alfuzozină în afara Statelor Unite. Un studiu separat QT după punerea pe piață a evaluat efectul administrării concomitente de 10 mg alfuzozină cu un medicament cu dimensiune similară a efectului QT. În acest studiu, creșterea medie QTcF scăzută cu placebo a alfuzozinei 10 mg singură a fost de 1,9 msec (CI 95% legată în sus, 5,5 msec). Administrarea concomitentă a celor două medicamente a arătat un efect QT crescut în comparație cu oricare dintre medicamente singur. Această creștere QTcF nu a fost mai mult decât aditivă. Deși acest studiu nu a fost conceput pentru a face comparații statistice directe între medicamente, creșterea QT cu ambele medicamente administrate împreună părea să fie mai mică decât creșterea QTcF observată la moxifloxacina cu control pozitiv 400 mg. Impactul clinic al acestor modificări QTc este necunoscut.
Farmacocinetica
Farmacocinetica UROXATRAL a fost evaluată la voluntari bărbați adulți sănătoși după administrare unică și / sau multiplă cu doze zilnice cuprinse între 7,5 la 30 mg și la pacienții cu BPH la doze cuprinse între 7,5 mg și 15 mg.
Absorbție
Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor UROXATRAL 10 mg în condiții de hrănire este de 49%. După dozarea multiplă de 10 mg UROXATRAL în condiții de hrănire, timpul până la concentrația maximă este de 8 ore. Cmax și AUC0-24 sunt 13,6 (SD = 5,6) ng / mL și 194 (SD = 75) ng · h / mL, respectiv. UROXATRAL prezintă cinetică liniară după o doză unică și multiplă de până la 30 mg. Nivelurile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse cu a doua doză de administrare UROXATRAL. Concentrațiile plasmatice de alfuzozină la starea de echilibru sunt de 1,2 până la 1,6 ori mai mari decât cele observate după o singură administrare.
Efectul alimentelor
Așa cum se ilustrează în Figura 1, gradul de absorbție este 50% mai mic în condiții de post. Prin urmare, UROXATRAL trebuie administrat împreună cu alimente și cu aceeași masă în fiecare zi.
Figura 1 – Profiluri medii (SEM) de concentrare-timp în plasmă Alfuzosin după o singură administrare de UROXATRAL 10 mg comprimate la 8 medii sănătoase Voluntari bărbați în vârstă în statele alimentate și în regim de post
Distribuție
Volumul de distribuție după administrarea intravenoasă la voluntari sănătoși de vârstă mijlocie de sex masculin a fost de 3,2 L / kg. Rezultatele studiilor in vitro indică faptul că alfuzosina este legată moderat de proteinele plasmatice umane (82% până la 90%), cu legare liniară într-un interval larg de concentrații (5 până la 5.000 ng / ml).
Metabolism
Alfuzozina suferă un metabolism extins de către ficat, doar 11% din doza administrată fiind eliminată nemodificată în urină.Alfuzozina este metabolizată prin trei căi metabolice: oxidare, O-demetilare și N-dezalchilare. Metaboliții nu sunt activi farmacologic. CYP3A4 este enzima hepatică principală izoformă implicată în metabolismul său.
Excreție
După administrarea orală a soluției de alfuzozină marcată cu 14C, recuperarea radioactivității după 7 zile (exprimată ca procent de doza administrată) a fost de 69% în fecale și 24% în urină. După administrarea orală de UROXATRAL 10 mg comprimate, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 10 ore.
Populații specifice
Utilizare geriatrică
În cadrul unei evaluări farmacocinetice în timpul fazei 3 studii clinice la pacienții cu HPB, nu a existat nicio relație între concentrațiile plasmatice maxime de alfuzozină și vârstă. Cu toate acestea, nivelurile minime au fost corelate pozitiv cu vârsta. Concentrațiile la subiecții cu vârsta ≥75 de ani au fost cu aproximativ 35% mai mari decât la cei cu vârsta sub 65 de ani.
Insuficiență renală
Profilurile farmacocinetice ale UROXATRAL 10 mg comprimate la subiecții cu funcție renală normală (CLCR > 80 mL / min), insuficiență ușoară (CLCR 60 până la 80 mL / min), insuficiență moderată (CLCR 30 până la 59 mL / min) și insuficiență severă (CLCR < 30 mL / min) au fost comparate. Aceste clearance-uri au fost calculate prin formula Cockcroft-Gault. Comparativ cu subiecții cu funcție renală normală, valorile medii ale Cmax și ASC au crescut cu aproximativ 50% la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă.
Insuficiență hepatică
Farmacocinetică de UROXATRAL nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (categoriile Child-Pugh B și C), clearance-ul plasmatic aparent (CL / F) a fost redus la aproximativ o treime până la o pătrime față de cel observat la subiecții sănătoși. Această reducere a clearance-ului are ca rezultat concentrații plasmatice de alfuzozină de trei până la patru ori mai mari la acești pacienți comparativ cu subiecții sănătoși. Prin urmare, UROXATRAL este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă.
Utilizare pediatrică
Comprimatele UROXATRAL nu sunt indicate pentru utilizare la populația pediatrică.
Medicament -Interacțiuni medicamentoase
Interacțiuni metabolice
CYP3A4 este principala izoformă enzimatică hepatică implicată în metabolismul alfuzozinei.
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Administrarea orală repetată de 400 mg / zi de ketoconazol, un puternic inhibitor al CYP3A4, a crescut Cmax de alfuzozină de 2,3 ori și AUClast de 3,2 ori, după o doză unică de 10 mg de alfuzosină.
În alt studiu , administrarea repetată pe cale orală a unei doze mai mici (200 mg / zi) de ketoconazol a crescut Cmax de alfuzozină de 2,1 ori și AUClast de 2,5 ori, după o doză unică de 10 mg de alfuzosină.
Prin urmare, UROXATRAL este contraindicat pentru administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol sau ritonavir) din cauza expunerii crescute la alfuzozină.
Inhibitori moderati ai CYP3A4
Diltiazem
Administrarea concomitenta repetata de 240 mg / zi de diltiazem, un inhibitor moderat-puternic al CYP3A4, cu 7,5 mg / zi (2,5 mg de trei ori zilnic) alfuzozina (echivalentă cu expunerea la UROXATRAL) a crescut Cmax și ASC0-24 ale alfuzozinei de 1,5 și respectiv de 1,3 ori. Alfuzozina a crescut Cmax și ASC0-12 ale diltiazemului de 1,4 ori. Deși nu au fost observate modificări ale tensiunii arteriale în acest studiu, diltiazemul este un medicament antihipertensiv, iar combinația de medicamente UROXATRAL și antihipertensive are potențialul de a provoca hipotensiune arterială la unii pacienți.
La microsomii hepatici umani, la concentrații care se realizează la doza terapeutică, alfuzozina nu a inhibat izoenzimele CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. În cultura primară a hepatocitelor umane, alfuzozina nu a indus izoenzimele CYP1A, 2A6 sau 3A4.
Alte interacțiuni
Warfarină
Administrarea în doze multiple a unui comprimat cu eliberare imediată formularea de alfuzozină 5 mg de două ori pe zi timp de șase zile la șase voluntari bărbați sănătoși nu a afectat răspunsul farmacologic la o singură doză orală de warfarină de 25 mg.
Digoxină
Administrare concomitentă repetată de UROXATRAL 10 mg comprimate și digoxină 0,25 mg / zi timp de 7 zile nu au influențat farmacocinetica la starea de echilibru a niciunui medicament.
Cimetidină
Administrarea repetată de 1 g / zi cimetidină a crescut ambele valori ale Cmax și ASC ale alfuzozinei cu 20%.
Atenolol
Administrare unică de 100 mg atenolol cu o doză unică de 2,5 mg de comprimat de alfuzosină cu eliberare imediată la opt bărbați tineri voluntari sănătoși creșterea valorilor Cmax și ASC ale alfuzozinei cu 28%, respectiv 21%. Alfuzozina a crescut valorile Cmax și ASC ale atenololului cu 26%, respectiv 14%. În acest studiu, combinația de alfuzozină cu atenolol a determinat reduceri semnificative ale tensiunii arteriale medii și ale ritmului cardiac mediu. .
Hidroclorotiazidă
Administrarea unică de 25 mg hidroclorotiazidă nu a modificat parametrii farmacocinetici ai alfuzozinei. Nu au existat dovezi de interacțiune farmacodinamică între alfuzozină și hidroclorotiazidă la cei 8 pacienți din acest studiu.
Studii clinice
Au existat două variabile principale de eficacitate în aceste trei studii. Scorul internațional al simptomelor de prostată (IPSS sau AUA Symptom Score) constă din șapte întrebări care evaluează severitatea simptomelor atât iritante (frecvență, urgență, nocturie), cât și obstructive (golire incompletă, oprire și pornire, curent slab și împingere sau tensionare) , cu scoruri posibile variind de la 0 la 35 cu scoruri numerice mai mari la scorul total al simptomelor IPSS reprezentând o severitate mai mare a simptomelor. A doua variabilă de eficacitate a fost debitul urinar maxim. Debitul maxim de curgere a fost măsurat chiar înainte de următoarea doză în studiul 2 și în medie la 16 ore după administrare în studiile 1 și 3.
A existat o reducere semnificativă statistic de la momentul inițial până la ultima evaluare (săptămâna 12) în scorul total al simptomelor IPSS versus placebo în toate cele trei studii, indicând o reducere a severității simptomelor (Tabelul 5 și Figurile 2, 3 și 4).
Tabelul 4 – Modificarea medie (SD) din Linia de bază până la săptămâna 12 în Scorul internațional al simptomelor de prostată în trei studii randomizate, controlate, dublu-orb
Figura 2 – Modificarea medie față de linia de bază în Scorul total al simptomului IPSS: încercarea 1
Figura 3 – Medie Modificare de la linia de bază în Scorul total al simptomului IPSS: încercarea 2
Figura 4 – Modificarea medie de la linia de bază în scorul total al simptomului IPSS: încercare 3
Debitul urinar de vârf a fost crescut statistic semnificativ de la momentul inițial până la ultima evaluare (săptămâna 12) versus placebo în studiile 1 și 2 (Tabelul 5 și Figurile 5, 6 și 7).
Tabelul 5 – Modificarea medie (SD) de la momentul inițial la săptămâna 12 în debitul maxim de urină (mL / sec) în trei teste randomizate, controlate, dublu-orb
Figura 5 – Modificarea medie față de valoarea inițială în debitul de urină de vârf (mL / s): încercarea 1
Figura 6 – Modificarea medie de la valoarea inițială în debitul de urină de vârf (mL / s): încercarea 2
Figura 7 – Modificarea medie față de valoarea inițială în debitul maxim de urină (mL / s): încercarea 3
IPSS total mediu a scăzut la prima observație programată a t Ziua 28 și debitul mediu de vârf au crescut începând cu prima observație programată în Ziua 14 în studiile 2 și 3 și Ziua 28 în studiul 1.