Quoc Van Truong, MD, Jame Abraham, MD, Govardhanan Nagaiah, MD, Mike Newton, PharmD și Lauren Veltri, MD
West Virginia University School of Medicine, Department of Medicine, Section of Hematology and Oncology, Morgantown, West Virginia
Introducere
Encefalopatia posterioară reversibilă (PRES) este o clinică sindrom radiografic care se caracterizează adesea prin cefalee, alterare a conștiinței, tulburări vizuale și convulsii în asociere cu descoperirile radiologice tipice ale edemului vasogen care implică lobi parietal-occipitali bilaterali.1 Cu toate acestea, sindromul nu este întotdeauna reversibil și adesea nu este limitat la fie substanța albă, fie regiunile posterioare ale creierului. Patogeneza rămâne neclară, dar este de obicei asociată cu encefalopatie hipertensivă, eclampsie, insuficiență renală, anestezie generală și mai mulți imunosupresori. s-a demonstrat că provoacă PRES. După revizuirea literaturii, există 5 cazuri în care gemcitabina a raportat că provoacă PRES, de obicei atunci când este combinată cu alte chimioterapii, în principal cisplatină. În acest caz, descriem un pacient care a dezvoltat PRES și ocluzia arterei celiace, a venei renale și a venei splenice în timp ce primea gemcitabină cu un singur agent pentru cancerul de sân metastatic.
Raport de caz
O femeie de 57 de ani a fost diagnosticată cu cancer de sân prin biopsie excizională localizată în septembrie 2008. Patologia a dezvăluit carcinom ductal invaziv care era bine diferențiat și avea un grad nuclear scăzut cu caracteristici lobulare. A măsurat 1,8 cm în cea mai mare dimensiune și a fost receptor de estrogen (ER) 90% pozitiv, receptor de progesteron (PR) 40% pozitiv și receptor de factor de creștere epidermică umană (HER) -2 / neu negativ cu margini pozitive. O scanare cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) / tomografie computerizată (CT) a scos la iveală leziuni osoase consistente, cu malignitate. Ea a început tratament cu anastrozol (Arimidex, AstraZeneca) 1 mg pe zi și acid zoledronic 4 mg o dată pe lună în noiembrie 2008. Anastrozolul a fost întrerupt în iunie 2009 din cauza progresiei bolii, iar tratamentul pacientului a fost schimbat în capecitabină (Xeloda, Roche). În septembrie 2010, o scanare PET a relevat progresia bolii; chimioterapia sa a fost schimbată în gemcitabină (1.250 mg / m2
în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile). A primit gemcitabină (doză totală de 2.260 mg) mai întâi pe 27 octombrie, apoi pe 4, 17 și 24. noiembrie. Pacientul s-a prezentat la urgență la 5 zile după ultima doză de gemcitabină. S-a plâns de dureri abdominale severe, greață, vărsături și anorexie care persistaseră timp de 3 zile. Alte simptome au inclus dureri de cap ușoare și neclaritate vizuală. La momentul prezentării, tensiunea arterială era de 226/78 mmHg; nu a existat antecedente de hipertensiune arterială, iar tensiunea ei arterială fusese normală în timpul vizitelor clinice anterioare (tensiunea arterială sistolică, 120-140 mmHg). Pacientul a dezvoltat preferința privirii corecte, care a fost urmată de o criză tonico-clonică generalizată. I s-a administrat lorazepam urmat de o doză de încărcare de fosfenitoină, cu rezolvarea simptomelor. CT fără contrast al creierului a fost normal; CT cu contrastul abdomenului și pelvisului a relevat tromboza arterei celiace, a venei renale stângi și a venei splenice. I s-a administrat metoprolol intravenos în camera de urgență, iar tensiunea sa s-a îmbunătățit.
Pacienta a fost internată în secția de terapie intensivă. Ea a fost evaluată de profesioniști în neurologie, iar o electroencefalogramă (EEG) a relevat încetinirea difuză, fără activitate epileptiformă. Pacientul a fost continuat cu fenitoină de întreținere și nu a mai avut recurență convulsivă. Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului (RMN) a dezvăluit substanța albă intensitatea semnalului crescută pe imaginile ponderate T2 care implică lobii occipitali, extinzându-se în lobi parietali bilateral și talamus (Figura 1). Sindromul radiografic clinic a fost în concordanță cu PRES. În timp ce se afla în secția de terapie intensivă, a început tratamentul cu enoxaparină pentru tratamentul arterei celiace, a venei renale stângi și a trombozei venei splenice. Ea a dezvoltat un declin progresiv al numărului de trombocite, până la 58.000 µL. Anticorpul trombocitopeniei indus de heparină a fost negativ, iar testul de eliberare a serotoninei a fost, de asemenea, negativ. Frotiul periferic nu a dezvăluit niciun fel de schistocite care să sugereze purpura trombotică trombocitopenică. Trombocitopenia ei s-a îmbunătățit treptat și s-a crezut că este secundară gemcitabinei.
Pacientul a fost transferat din secția de terapie intensivă 2 zile mai târziu. A fost continuată cu metoprolol pentru tensiunea inițială crescută; cu rezoluția PRES, tensiunea arterială sa normalizat și nu a necesitat terapie. Tratamentul cu fenitoină a fost schimbat în levetiracetam.Pacientul a fost externat din spital 10 zile mai târziu. Deoarece gemcitabina a fost cel mai probabil vinovat care a cauzat PRES, a fost întreruptă. La momentul urmăririi, ea a început tratamentul cu vinorelbină pentru cancerul de sân. Un RMN repetat 2 luni mai târziu a dezvăluit rezoluția completă a modificărilor substanței albe (Figura 2). Pacientul a fost înțărcat de levetiracetam și nu a prezentat nicio reapariție a simptomelor. În prezent, tolerează terapia și se descurcă bine.
Discuție
PRES a fost descrisă pentru prima dată de Hinchey și de asociații săi în 1996, după ce a observat o serie de pacienți care au prezentat dureri de cap, alterări mentale starea, convulsiile, pierderea vizuală și constatările radiologice ale anomaliilor reversibile simetrice ale substanței albe cerebrale posterioare la RMN.1 Hinchey a emis ipoteza că acești pacienți aveau sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibil (RPLS). Patogeneza rămâne neclară, dar este de obicei asociată cu encefalopatie hipertensivă, eclampsie, insuficiență renală, anestezie generală, imunosupresoare și agenți chimioterapeutici.2-8
Mai mulți agenți antineoplazici au fost implicați ca potențial inducând PRES, inclusiv agenți citotoxici și vizați.1-11 O explicație clară a mecanismelor prin care agenții antineoplazici cauzează PRES a fost dificil de stabilit și mecanismele precise pot fi foarte variabile, în funcție de agentul specific. Hinchey și colegii săi au propus ca mecanismele responsabile de PRES să includă reglarea cerebrală dezordonată și disfuncția endotelială.1 Când se depășește limita superioară a autoreglării cerebrale, apare hipoperfuzia creierului, care poate duce la defalcarea barierei hematoencefalice și poate permite extravazarea fluidelor și produse sanguine în parenchimul creierului.12 În cazuri severe, autoreglarea poate duce la vasoconstricție focală reactivă, ducând la infarct cerebral.13 Disfuncția endotelială a fost implicată în PRES, în special cu medicamentele citotoxice. Aceste medicamente pot avea toxicitate directă asupra endoteliului vascular, ducând la scurgeri capilare și la întreruperea barierei hematoencefalice care poate declanșa edem vasogen.4 și Hansen au raportat 3 cazuri de afecțiuni maligne separate în care gemcitabina a fost administrată cu cisplatină și / sau paclitaxel.10 Simptomele sistemului nervos central s-au dezvoltat la toți cei 3 pacienți, iar dovezi radiografice de leucoencefalopatie au fost prezente la 1 pacient după ce gemcitabina a fost re-administrată. 10 Rajasekhar și coautori au raportat PRES care a fost asociat cu utilizarea gemcitabinei în combinație cu erlotinib.11. În literatura recentă care descrie cazurile de PRES după administrarea gemcitabinei și cisplatinei6 sau carboplatinei, 14 2 cazuri suplimentare au raportat PRES asociate cu regimurile combinate pe bază de gemcitabină. După cum este descris în Tabelul 1, PRES a apărut cu diferite regimuri care conțin gemcitabină. În toate cazurile raportate, simptomele au apărut după mai mult de o doză de gemcitabină.
Toxicitățile neurologice asociate cu gemcitabina sunt mai puțin frecvente; somnolență și neuropatie periferică au fost raportate la foarte puțini pacienți. Cu toate acestea, așa cum este descris în acest caz și în alte rapoarte, PRES este o entitate clinică care se poate dezvolta după administrarea gemcitabinei. Deși PRES este un proces reversibil în majoritatea cazurilor, nerecunoașterea sindromului și corectarea cauzei care stau la baza poate duce la vătămări grave ale sistemului nervos central sau la deces. Astfel, creșterea gradului de conștientizare a PRES este esențială la pacienții care sunt supuși chimioterapiei cu acești agenți.
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B și colab. Un sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibil. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
2. Rangi PS, Partridge WJ, Newlands ES, Waldman AD. Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară: o posibilă interacțiune tardivă între agenții citotoxici și anestezia generală. Neuroradiologie. 2005; 47: 586-590.
3. Beck WT, Kuttesch JF. Simptome neurologice asociate cu ciclosporina plus doxorubicina. Lancet. 1992; 340: 496.
4. Ito Y, Arahata Y, Goto Y și colab. Neurotoxicitatea cisplatinei care se prezintă ca sindrom reversibil de leucoencefalopatie posterioară. AJNR Am J Neuroradiol. 1998; 19: 415-417.
5. Baker WJ, Royer GL Jr, Weiss RB. Citarabina și toxicitatea neurologică. J Clin Oncol. 1991; 9: 679-693.
6. Kwon EJ, Kim SW, Kim KK, Seo HS, Kim do Y. Un caz de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă asociată cu gemcitabină și cisplatină. Cancer Res Treat. 2009; 41: 53-55.
7. Mavragani CP, Vlachoyiannopoulos PG, Kosmas N, Boletis I, Tzioufas AG, Voulgarelis M. Un caz de sindrom reversibil de leucoencefalopatie posterioară după perfuzie cu rituximab. Reumatologie (Oxford). 2004; 43: 1450-1451.
8. Artunay O, Yuzbasioglu E, Rasier R, Sengul A, Bahcecioglu H.Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară după injectarea intravitreacă de bevacizumab la pacientul cu membrană neovasculară coroidiană secundară maculopatiei legate de vârstă. J Ocul Pharmacol Ther. 2010; 26: 301-303.
9. Russell MT, Nassif AS, Cacayorin ED, Awwad E, Perman W, Dunphy F. Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă asociată cu Gemcitabine: imagistică MR și descoperiri de spectroscopie MR. Imagistica cu rezonanță magnetică. 2001; 19: 129-132.
10. Larsen FO, Hansen SW. Neurotoxicitate severă cauzată de tratamentul cu gemcitabină. Acta Oncol. 2004; 43: 590-591.
11. Rajasekhar A, George TJ Jr. Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibil indus de Gemcitabină: un raport de caz și o revizuire a literaturii. Oncolog. 2007; 12: 1332-1335.
12. Strandgaard S, Paulson OB. Autoreglare cerebrală. Accident vascular cerebral. 1984; 15: 413-416.
13. Ay H, Buonanno FS, Schaefer PW și colab. Leucoencefalopatie posterioară fără hipertensiune arterială severă: utilitatea RMN ponderată prin difuzie. Neurologie. 1998; 51: 1369-1376.
14. Bhatt A, Farooq MU, Majid A, Kassab M. Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă legat de chimioterapie. Nat Clin Pract Neurol. 2009; 5: 163-169.
Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară
Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Bianca Fontana Marrone, MD, Giovani Gadonski, MD, PhD, Antônio Carlos Huf Marrone , MD, PhD și Jaderson Costa da Costa, MD, PhD
Divizia de Neurologie, Spitalul São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS) Facultatea de Medicină, Porto Alegre, RS, Brazilia
Adresă corespondență către: Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Instituto do Cérebro, Departamentul de Neurologie al Spitalului São Lucas, Pontificia Universidade Católica (PUCRS), Avenida Ipiranga 6690 (sala 220) – Porto Alegre, Brazilia; E-mail: [email protected]
Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară (PRES) este o entitate clinico-radiologică caracterizată prin cefalee, convulsii, alterarea stării mentale și tulburări vizuale care sunt asociate cu edem vasogen al substanței albe care afectează predominant lobii occipitali și parietali ai creierului. Acest edem este potențial reversibil în totalitate, dar în unele cazuri, poate persista fără recuperare.1
PRES a câștigat o recunoaștere substanțială de la descrierea sa inițială de către Hinchey și asociații în 1996.1 În ultimii ani, acest sindrom a fost denumită și encefalopatie occipitoparietală reversibilă, encefalopatie hiperperfuzivă, encefalopatie hipertensivă, leucoencefalopatie posterioară, sindrom de edem cerebral posterior reversibil și encefalopatie potențial reversibilă. Casey și colegii săi au propus termenul „sindrom de encefalopatie reversibilă posterioară” în 2000.2
Cauza PRES nu este încă înțeleasă. Eșecul autoreglator cu vasodilatație rezultantă, așa cum se observă în encefalopatia hipertensivă, este adesea citat ca mecanism de bază. 3,4 PRES este frecvent observat în situația hipertensiunii arteriale, probabil din cauza unei defecțiuni a autoreglării.Autoreglarea este o funcție intrinsecă a vasculaturii creierului, concepută pentru a menține un flux sanguin stabil, independent de variația tensiunii arteriale. modele animale, când a fost cauzată o creștere severă a tensiunii arteriale dincolo de limita superioară a autoreglării, s-au produs deseori dilatarea arteriolară, leziuni ale patului capilar, edem vasogen și leziuni ale vaselor cu morfologie modificată a arterei. Aceste limite depind în primul rând de presiunea hidrostatică capilară, sub influența tensiunii arteriale sistolice, de integritatea bloo bariera d-encefalică și alte situații (diferite boli și medicamente neurotoxice) .6
Cea mai frecventă prezentare neuroimagistică a PRES este hiperintensitatea T2 subcorticală parieto-occipitală fără îmbunătățire; cu toate acestea, pot fi implicate și alte structuri, cum ar fi trunchiul cerebral, cerebelul și lobii frontali și temporali și, deși anomalia afectează în principal substanța albă subcorticală, cortexul și ganglionii bazali pot fi, de asemenea, afectați. Edemul se inversează de obicei complet.7,8 Într-o revizuire a 53 de cazuri de PRES, Liman și colegii săi au constatat reversibilitatea totală a edemului în 58% din cazuri și o reversibilitate parțială în 26% din cazuri.9
Numeroși factori pot declanșa PRES; creșterea acută a tensiunii arteriale, funcția renală anormală și terapia imunosupresoare sunt cele mai frecvente.1 Alte etiologii posibile sunt eclampsia, 10-12 transplant, 13 neoplazie și chimioterapie, 8 și boala renală acută sau cronică.14 În general, cazurile de PRES sunt asociate cu niveluri mai ridicate de tensiune arterială sau cu tulburări renale.1,8-10
Truong și asociații au descris un caz foarte interesant al unei femei de 57 de ani cu cancer de sân metastatic care a prezentat semne clinice de PRES (cefalee, greață, tulburări vizuale și convulsii) asociate cu hipertensiune arterială la 5 zile după utilizarea gemcitabinei.15 În imagistica prin rezonanță magnetică acută a creierului (RMN; T2) a fost identificat un semnal crescut în lobii occipitali și parietali. Pacientul a primit încă un RMN 2 luni mai târziu, ceea ce a relevat reversibilitatea leziunilor. m2 în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile) ca monoterapie pentru adenocarcinomul pancreatic în stadiul IIa. În timpul acestui tratament, ea a dezvoltat o criză tonico-clonică și o estompare vizuală; un RMN cerebral (T2 și secvențe de imagine de recuperare a inversiunii atenuate de lichide) a dezvăluit o hiperintensitate subcorticală T2 atât în lobii occipitali, cât și în cei temporali. În acest raport, am demonstrat că gemcitabina a fost asociată cu PRES, independent de alte medicamente. 8
Nici o clasă sau agent antineoplazic unic nu a fost asociat în mod constant cu PRES, deși unii agenți chimioterapeutici pot provoca microvasculare directe ale sistemului nervos central. leziune.16 PRES este mai probabil să fie întâlnită după terapia cu doze mari de cancer multidrog, de obicei în afecțiunile maligne hematopoietice.17,18
Cauza exactă a PRES rămâne enigmatică, iar tratamentul optim nu a fost încă stabilit . Cu toate acestea, tratamentul imediat al hipertensiunii arteriale severe, convulsiile și retragerea agenților cauzali au fost principalele strategii pentru tratarea PRES. Dacă nu este recunoscut și tratat prompt și adecvat, acest sindrom poate evolua către ischemie și hemoragie, cu deficite permanente. Prin urmare, continuarea recunoașterii și studierii PRES este de o importanță crucială pentru medici și cercetători.
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B și colab. Un sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibil. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
2. Casey SO, Sampaio RC, Michel E și colab. Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară: utilitatea imagisticii MR de recuperare a inversiunii atenuate de lichide în detectarea leziunilor corticale și subcorticale. AJNR Am J Neuroradiol. 2000; 21: 1199-1206.
3. Schwartz RB. Encefalopatii hiperperfuzionale: encefalopatie hipertensivă și afecțiuni conexe. Neurolog. 2002; 8: 22-34.
4. Bartynski WS, Boardman JF. Angiografia cateterică, angiografia MR și perfuzia MR în sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 447-455.
5. Auer LM. Patogenia encefalopatiei hipertensive: date experimentale și relevanța lor clinică, cu referire specială la pacienții neurochirurgicali. Acta Neurochir Suppl (Wien). 1978; 27: 1-111.
6. Feske SK. Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară: o revizuire. Semin Neurol. 2011; 31: 202-215.
8. Marrone LCP, Marrone BF, Raya JP și colab. Monoterapia cu gemcitabină asociată cu sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă. Case Rep Oncol. 2011; 4: 82-87.
9. Liman TG, Bohner G, Heuschmann PU, Endres M, Siebert E. Spectrul clinic și radiologic al sindromului de encefalopatie reversibilă posterioară: studiul retrospectiv PRES din Berlin. J Neurol. 30 iunie 2011.
10. Schwartz RB, Feske SK, Polak JF și colab. Preeclampsie-eclampsie: corelări clinice și neuroradiografice și perspective asupra patogeniei encefalopatiei hipertensive. Radiologie. 2000; 217: 371-376.
11. Colosimo C Jr, Fileni A, Moschini M, și colab. Descoperiri CT în eclampsie. Neuroradiologie. 1985; 27: 313-317.
12. Lewis LK, Hinshaw DB Jr, Will AD și colab. CT și corelația angiografică a bolii neurologice severe în toxemia sarcinii. Neuroradiologie. 1988; 30: 59-64.
13. Bartynski WS, Tan HP, Boardman JF și colab. Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară după transplantul de organe solide. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 924-930.
14. Gokce M, Dogan E, Nacitarhan S, Demirpolat G. Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară cauzat de encefalopatie hipertensivă și uremie acută. Neurocrit Care. 2006; 4: 133-136.
15. Quoc T, Jame A, Govardhanan N, Mike N, Lauren V. Gemcitabina asociată cu sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară (PRES): un raport de caz și o revizuire a literaturii. Clin Adv Hematol Oncol. 2012; 10: 611-613.
16. Rajasekhar A, George TJ Jr. Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibil indus de Gemcitabină: un raport de caz și revizuirea literaturii. Oncolog. 2007; 12: 1332-1335.
17. Cooney MJ, Bradley WG, Symko SC, Patel ST, Groncy PK. Encefalopatie hipertensivă: complicație la copii tratați pentru tulburări mieloproliferative – raportarea a trei cazuri. Radiologie. 2000; 214: 711-716.
18. Morris EB, Laningham FH, Sandlund JT, Khan RB: Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară la copiii cu cancer. Cancer de sânge Pediatr. 2007; 48: 152-159.