3.51.4.1 Potențialul anti-cancer al Physalis peruviana L. Calyx
Extractele de calice Goldenberry au fost evaluate de (Ballesteros-Vivas și colab., 2019e) pentru abilitățile lor de a inhiba creșterea adenocarcinomului de colon uman (celule HT-29), precum și pentru a determina toxicitatea potențială a acestuia în fibroblastele normale de colon (celule CCD-18Co). Extractele testate obținute prin PLE au arătat cel mai puternic efect inhibitor (IC50 = 6,17 ± 4,50 μg / mL) asupra celulelor HT-29 și un ușor efect asupra viabilității celulelor CCD-18Co (IC50 = 73,45 ± 2,13 μg / mL) la 48 h de expunere. Indicele de selectivitate (SI) al extractului PLE pe HT-29 în raport cu celulele CCD-18Co a prezentat valori de 11,90 și 0,82 la 48 și respectiv 72 h, indicând o selectivitate mai mare față de celulele HT-29 la 48 h. Fig. 3 prezintă modificările morfologice pe celulele tratate.
Figura 3. Imagine de microscopie cu lumină (× 20) ilustrând modificările morfologice induse de extractul de calice PLE (10 μg / mL) comparativ cu pozitiv (5-FU, 50 μM ) și control negativ în celulele HT-29. Modificările morfologice au fost, de asemenea, evaluate la 24, 48 și 72 h.
Retipărit din Ballesteros-Vivas, D., Alvarez-Rivera, G., León, C., Morantes, SJ, Ibánez, E., Parada- Alfonso, F., Cifuentes, A., Valdés, A., 2019e. Bioactivitate anti-proliferativă împotriva celulelor cancerului de colon HT-29 dintr-un extract bogat în witanolide din calici de fructe de aur (Physalis peruviana L.), investigat de Foodomics. J. Funct. Alimente 63.
Proprietățile anticanceroase ale extractelor din planta întreagă P. peruviana și ale organelor sale individuale au fost, de asemenea, studiate pe modele in vitro, dezvăluind un potențial anti-proliferativ ridicat pe mai multe linii celulare de cancer uman inclusiv colon (Demir și colab., 2014; Wu și colab., 2004a, 2004b, 2009). Activitățile anti-proliferative și apoptogene ale unui extract apos din fructele P. peruviana au fost, de asemenea, determinate împotriva SW480 (IC50 = 44,20 μg / mL) și SW620 (IC50 = 85,10 μg / mL) (Areiza-Mazo și colab., 2013). Mai mult, efectul anticancer al unui extract metanolic din crenguțe de P. peruviana a fost, de asemenea, evaluat față de celulele HCT116 care prezintă o activitate importantă (IC50 = 12,26 μg / ml) (Mbaveng și colab., 2018). Quispe-Mauricio și colab. (2009), au stabilit activitatea citotoxică a extractelor de frunze (IC50 = 0,35 μg / ml) și abururi (IC50 = 0,37 μg / ml) din P. peruviana pe celulele HT-29, care au fost mai active decât compușii antineoplazici cisplatină și 5 FU utilizate ca controale pozitive. În ciuda rezultatelor promițătoare obținute în celulele tumorale colorectale care cresc în monostrat, ar trebui efectuate lucrări de cercetare suplimentare (de exemplu, cu modele in vivo și alte teste) pentru a estima parametrul farmacocinetic de bază pentru a stabili concentrația efectivă în condiții fiziologice mai realiste.
Proprietățile anticanceroase ale 4βHWE și WE au fost descrise în literatura științifică pe diferite linii celulare care prezintă o activitate citotoxică ridicată și fragmentul 5,6-epoxi-2-en-1-on din chimia lor structurile au fost legate de activitatea biologică (Lan și colab., 2009; Yen și colab., 2010). În plus, a fost descrisă acțiunea mecanismului 4βHWE asupra inhibării creșterii celulelor HT-29 (Park și colab., 2016).
La nivel molecular, s-a arătat că extractul de calice P. peruviana blochează celulelor din faza S a ciclului celular, care ar putea fi mediate de PLK1 și modifică expresia mai multor gene și metaboliți în legătură cu răspunsul la stres oxidativ. În special, analiza transcriptomică a relevat alterarea căii de semnalizare EIF2, care este crucială pentru inițierea traducerii și este reglementată în principal prin fosforilarea reversibilă a subunității eIF2α, controlând traducerea și, prin urmare, sinteza proteinelor. Una dintre cele mai importante gene care controlează activitatea eIF2 este EIF2S2, care a fost observată ca fiind reglată în jos în celulele tratate și ar putea explica efectul anti-proliferativ al tratamentului cu extract de calice de Goldenberry. Factorul de transcripție ATF4, care controlează genele implicate în transportul și metabolismul aminoacizilor, a fost extrem de reglementat în jos, iar activitatea acestui factor de transcripție se prezice a fi inactivă. ATF4 controlează, de asemenea, genele implicate în transportul și metabolismul aminoacizilor, cum ar fi aminoacil-ARNt sintetaze localizate citoplasmatic, și acestea au fost, de asemenea, reduse, precum și altele implicate în calea metabolică de încărcare a ARNt. Aceste rezultate sugerează că, deși sinteza proteinelor pare să fie redusă, răspunsul la stres celular pentru restabilirea homeostaziei celulare nu este pe deplin activ.
Căile Glutathione Redox s-au dovedit a fi cele mai alterate căi metabolice. Suprareprezentarea sa se bazează pe reglarea în sus a mai multor gene.Deoarece glutationul este principalul responsabil pentru capacitatea antioxidantă a celulelor împotriva speciilor reactive de oxigen (ROS), reglarea în sus a genelor modificate implicate în regenerarea acestei forme reduse sugerează că celula încearcă să își mărească potențialul de reducere pentru a-și crește capacitatea antioxidantă . În plus, rolurile mitotice ale căii de semnalizare Polo-Like Kinase au fost de asemenea prezise ca inactive. Aceste kinaze sunt o familie conservată de enzime care joacă un rol important în progresia ciclului celular. , 2005), iar reducerea acestuia poate explica activitatea antiproliferativă a extractului. Un alt factor de transcripție interesant prezis ca activat este NFE2L2, care reglează expresia mai multor gene implicate în capacitatea antioxidantă celulară a celulelor (Mitsuishi și colab., 2012), iar unii dintre aceștia au fost descriși în calea Glutathione Redox Reactions I. S-a demonstrat că acest factor de transcripție este crucial în efectul antitumoral al 4b-hidroxiwithanolidei E în celulele cancerului de sân (Peng și colab., 2016).
Mai mulți factori de transcripție implicați în diferite aspecte ale progresiei ciclului celular au fost prezise ca modificate, cum ar fi MYC, care activează sau reprimă transcrierea unui grup mare de gene implicate în metabolism, apoptoză și sinteza proteinelor. Reglarea descendentă a MYC a fost legată de activitatea antiproliferativă a compușilor fenolici sau a extractelor fenolice în diferite modele de celule canceroase (Manna și colab., 2009; Moon și colab., 2009; Valdés și colab., 2012, 2015). Factorul de transcripție TP53 a fost, de asemenea, prezis ca activ. Unele gene controlate de TP53 sunt gene pro-apoptotice bine cunoscute, cum ar fi BAD, BAK1 și BCL2L11 (BIM), ale căror niveluri de ARNm au fost găsite reglate în sus. Aceste gene sunt implicate în calea apoptotică mitocondrială (sau intrinsecă) ca răspuns la stresul celular. Alte gene importante găsite subregulate aparțin familiei șaperonilor. În această linie, unele lucrări de cercetare raportează că withaferina A și 4b-hidroxiwithanolida E induc moartea celulelor în celulele cancerului de sân datorită capacității lor de a inhiba proteina de șoc termic 90 (Wang și colab., 2012).
Studiile metabolomice confirmă o creștere remarcabilă a nivelului de formă oxidată a glutationului (GSSG) în celulele tratate, în conformitate cu datele transcriptomice care arată niveluri modificate ale genelor implicate în regenerarea formei reduse, ca urmare a unui stres oxidativ. În plus, nivelurile modificate ale derivaților de carnitină, cum ar fi acetil-, propionil- (izo) valeril-, (izo) butiril- și hidroxibutiril-L-carnitina, indică dereglarea în calea catabolică a beta-oxidării acidului gras în celulele canceroase după tratament. În această privință, disponibilitatea crescută de acizi grași în mitocondrii crește generarea de anion superoxid (O2−) în celulele canceroase ale colonului, ducând la moartea celulară indusă de apoptoză (Wenzel și colab., 2005).
L-fenilalanina și L-tirozina s-au dovedit a fi cei mai modificați aminoacizi, urmate de L-valină și L-leucină. Reglarea descendentă observată a genelor implicate în calea biosintezei aminoacil-ARNt din datele transcriptomice ar putea explica, într-o oarecare măsură, nivelurile modificate ale aminoacizilor menționați mai sus. Acest grup mic de aminoacizi esențiali cu lanț ramificat (Val, Leu) și aromatici (Phe, Tyr) (BCAA și, respectiv, AAA) joacă roluri importante în degradarea și rotația proteinelor, sinteza glicogenului și metabolismul energetic, fiind raportate ca indicatori timpurii ai mai multe boli (Chen și colab., 2016).
Datele metabolomice au indicat, de asemenea, scăderea nucleozidelor purinice, cum ar fi inozina, xantina și guanosina monofosfatul, sugerând că calea metabolică a purinelor ar putea fi afectată. Nivelurile mai scăzute ale metabolitului xantinei sunt în concordanță cu nivelurile de AMP reglate în jos. Scăderea observată a nivelurilor de inozină poate afecta calea biosintezei aminoacil-ARNt. Nivelurile ridicate ale nucleozidelor modificate 1-metiladenozină, generate de procesarea ARNt de către metiltransferaze (Chujo și Suzuki, 2012), consolidează această observație din rezultatele trascriptomice. nivelurile de uridină și 5-monofosfat de uridină și nivelurile de ARNm ale genelor implicate în interconversia pirimidinei ribonucleotidice au fost în principal reglate în jos. La rândul său, reglarea în sus a uridinei difosfatului-N-acetilgalactozaminei (UDP-GlcNAc) ar putea indica, de asemenea, disfuncție a metabolismului amino-zahărului. UDP-GlcNAc joacă un rol important în biosinteza glicozaminoglicanilor, proteoglicanilor și glicolipidelor. Deficiența pe această cale poate duce la efecte nocive asupra semnalizării intracelulare, schimbării termice și atacului proteolitic într-o serie de proteine diverse (Milewski și colab., 2006), care ar putea contribui la explicarea daunelor observate în celulele HT-29 după tratamentul cu extract de calice goldenberry.