Încercări de extindere a Noii Franțe
La Fort-Frontenac, La Salle avea controlul asupra unei mari părți din comerțul cu blănuri, iar afacerile sale au prosperat. Dar ambiția lui neliniștită l-a determinat să caute scopuri mai mari. Într-o altă vizită în Franța, în 1677, a obținut de la rege autoritatea de a explora „părțile de vest ale Noii Franțe” și permisiunea de a construi cât de multe forturi dorea, precum și de a deține un monopol valoros al comerțului cu piei de bivol.
Întrucât proiectul trebuia realizat pe cheltuiala sa, el a împrumutat sume mari atât la Paris, cât și la Montreal și a început să fie împrăștiat într-o încurcătură de datorii care trebuia să-i distrugă mai târziu. Propunerile La Salle au stârnit și mai mult vrăjmășia iezuiților, care s-au opus cu hotărâre tuturor planurilor sale.
Când s-a întors în Canada în 1678, La Salle a fost însoțită de un soldat italian de avere, Henri de Tonty, care a devenit cel mai loial prieten și aliat al său. La începutul anului următor, a construit „Griffon”, prima navă comercială cu vele pe lacul Erie, pe care spera că o va plăti pentru o expediție în interior până în Mississippi. De la indienii Seneca de deasupra cascadelor Niagara a învățat cum să facă călătorii lungi pe uscat, pe jos în orice anotimp, subzistând cu vânat și o pungă mică de porumb. Drumul său de la Niagara la Fort-Frontenac, în toiul iernii, a câștigat admirația unui membru critic în mod normal al expedițiilor sale, fratele Louis Hennepin.
Marea schemă a La Salle de a transporta marfă în vase ca ” Griffon ”pe lacuri și în josul Mississippi a fost frustrat de epava navei respective și de distrugerea și dezertarea Fort-Crèvecoeur de pe râul Illinois, unde se construia o a doua navă în 1680. Mândră și neclintită din fire, La Salle a încercat să-i îndoiască pe alții în voia sa și deseori le-a cerut prea mult, deși nu era mai puțin dur cu el însuși. După mai multe dezamăgiri, a ajuns în sfârșit la intersecția Illinois cu Mississippi și a văzut pentru prima dată râul pe care îl avea visat atât de mult timp. Dar a trebuit să-și refuze șansa de a-l explora. Auzind că Tonty și grupul său erau în pericol, s-a întors pentru a-i ajuta.
După multe vicisitudini, La Salle și Tonty a reușit să facă canotaj pe Mississippi și a ajuns Golful Mexicului. Acolo, la 9 aprilie 1682, exploratorul a proclamat întregul bazin din Mississippi pentru Franța și l-a numit Louisiana. În nume, cel puțin, el a achiziționat pentru Franța cea mai fertilă jumătate a continentului nord-american.
În anul următor La Salle a construit Fort-Saint-Louis la Starved Rock pe râul Illinois (acum un parc de stat), iar aici a organizat o colonie de câteva mii de indieni. Pentru a menține noua colonie, el a cerut ajutor din Quebec, dar Frontenac a fost înlocuit de un guvernator ostil intereselor La Salle, iar La Salle a primit ordin să predea Fort-Saint-Louis. El a refuzat și a părăsit America de Nord pentru a face apel direct la rege. Primită la Paris, La Salle a fost audiată de Ludovic al XIV-lea, care l-a favorizat comandând guvernatorului să restituie în totalitate proprietatea La Salle.