Etiologia acestei boli rare este necunoscută; cu toate acestea, patogeneza este autoimună. Dovezile pentru o etiologie autoimună includ constatări patologice ale infiltrării celulelor T, prezența complexelor antigen-anticorp în cartilajul afectat, răspunsuri celulare și umorale împotriva colagenului de tip II și a altor antigeni de colagen și observația că regimurile imunosupresoare suprima cel mai adesea boala.
Răspunsul umoral
Specificitatea leziunii autoimune a țesuturilor cartilaginoase a determinat cercetătorii să testeze ipoteza că un autoanticorp specific cartilajului este esențial pentru patogeneza policondrita recidivantă. Diferite studii constată că anticorpii circulanți împotriva colagenului specific tip cartilaj tip II, IX și XI sunt prezenți la 30% -70% dintre pacienții cu policondrită recidivantă. Cercetătorii au descoperit că anticorpii împotriva colagenului de tip II sunt prezenți în timpul episoadelor acute de policondrită recidivantă și că nivelurile se corelează cu severitatea episodului.
Tratamentul cu prednison este asociat cu o scădere a titrurilor anticorpilor. Se crede că anticorpii împotriva tipurilor de colagen I, II și III rezultă din distrugerea cartilajului; s-a propus ca anticorpii să se formeze ca eveniment primar în policondrita recidivantă. Cu toate acestea, anticorpii anticolagen de tip II nu sunt specifici policondritei recidivante; au fost identificate în alte artritide, cum ar fi artrita reumatoidă (RA). Specificitatea epitopului anticorpilor din policondrita recidivantă diferă de cei din RA, sugerând diferite mecanisme de formare și roluri fiziopatologice.
Autoanticorpi către colagenii minori specifici cartilajului (de exemplu, tipurile IX și XI) au fost descrise. Acestea sunt mai susceptibile de a fi găsite în asociere cu anticorpi împotriva colagenului de tip II la pacienții cu policondrită recidivantă. Mai mult, nivelurile de anticorpi împotriva matrilinei 1, o proteină extracelulară a matricei exprimată predominant în cartilajul traheal, au fost semnificativ mai mari la pacienții cu policondrită recidivantă, în special la cei cu simptome respiratorii, decât la pacienții cu granulomatoză Wegener, lupus eritematos sistemic sau RA și în controale sănătoase.
Majoritatea pacienților cu policondrită recidivantă au avut titruri ridicate de anticorpi antifetali ai cartilajului în timpul fazei acute timpurii. Anticorpii antifetali ai cartilajului au fost găsiți la 6 din 9 pacienți și doar 4 (1,5%) din 260 de pacienți cu RA, exclusiv în boala de lungă durată. Un raport despre policondrita recidivantă la nou-născutul unei mame cu policondrită recidivantă sugerează că anticorpii care traversează placenta sunt necesari și suficienți pentru a provoca întregul sindrom clinic.
Utilizarea supravegherii proteomice pentru a identifica proteine celulare omniprezente la pacienții cu policondrită recidivantă, cercetătorii au identificat 5 proteine care pot fi autoantigene. Acestea includ (1) tubulin-alfa omniprezent / 6, care, ca familie, sunt componente principale în microtubuli; (2) vimentina, o proteină din filament intermediar; (3) alfa-enolaza; (4) calreticulina, un chaperon de legare la Ca2 + indispensabil dezvoltării cardiace; și (5) coligină-1/2. Toate cu excepția tubulinei-alfa au fost descrise ca autoantigene în alte boli autoimune (de exemplu, RA, boală mixtă a țesutului conjunctiv, boala Behçet). Deși au fost raportate autoanticorpi împotriva tubulinei-alfa în alte condiții autoimune, anticorpii imunoglobulinei G (IgG) la lanțurile tubulinei-alfa sunt raportate rar și pot avea valoare diagnostic la persoanele cu policondrită recidivantă.
Răspunsul celular
Deși un infiltrat inflamator al limfocitelor și neutrofilelor este caracteristica histopatologică dominantă a policondritei recidivante, s-a acordat puțină atenție rolului posibil al răspunsuri imune celulare în această afecțiune. Asocierea policondritei recidivante cu HLA-DR4 sugerează, de asemenea, o patogenie autoimună. S-a constatat că persoanele cu HLA-DR4 prezintă un risc relativ de 2 pentru apariția policondritei recidivante. Studiile sugerează rolul factorilor genetici în determinarea riscului de apariție a policondritei recidivante.
Un model elegant de șoarece dublu transgenic oferă dovezi suplimentare că asociațiile HLA sunt importante în dezvoltarea recidivei recidivante. policondrita. Modelul a demonstrat că ar putea fi necesare mai multe molecule HLA clasa II pentru exprimarea susceptibilității. Modelul sugerează un rol important pentru răspunsurile imune mediate de celule și oferă un mijloc pentru a dobândi o înțelegere detaliată a patogenezei sale.
Celulele T killer naturale (NKT), limfocitele discrete din alte celule T, B și ucigașe naturale, vin în două soiuri: CD4 + și CD4- / CD8-.Celulele care prezintă antigen prezintă antigen celulelor NKT prin intermediul complexului major de histocompatibilitate, cum ar fi molecula CD1d. Celulele NKT scad ca număr și funcționează în alte câteva boli autoimune, inclusiv scleroza multiplă, RA, lupus eritematos sistemic, scleroză sistemică și diabetul zaharat de tip 1.
Cercetătorii au cuantificat Celulele NKT CD4- / CD8- și CD4 + V-alfa + V-beta11 + și le-au găsit scăzute la pacienții cu policondrită recidivantă activă sau în repaus comparativ cu martorii sănătoși. Analiza profilului de citokine secretate și a legării CD1d încărcate cu alfa-galactozilceramidă la celulele NKT sugerează că celulele CD4 + NKT joacă un rol important în capacitatea de răspuns T1-helper la pacienții cu policondrită recidivantă.
Nivelurile serice de 17 citokine de la 22 de pacienți cu policondrită recidivantă care au prezentat o erupție clinică au fost comparate cu cele din controalele adaptate la vârstă. Trei dintre citokine, interleukina 8, proteina inflamatorie macrofagă 1-alfa și proteina chimiotratantă monocitară-1, s-au dovedit a fi semnificativ crescute la pacienții cu policondrită recidivantă. Toate cele 3 chimiochine sunt proinflamatorii și duc la acumularea și activarea neutrofilelor, eozinofilelor și a monocitelor / macrofagelor.
În plus, un grup de cercetători au găsit celule T îndreptate împotriva colagenului de tip II la un singur pacient. A fost identificată o clonă de celule T și s-a constatat că este specifică pentru o anumită regiune a peptidei de colagen de tip II. Această cercetare indică faptul că un răspuns al celulelor T la colagenul de tip II poate juca un rol.
Modelele animale
Modelele de șoareci și șobolani au fost utile în elucidarea originii autoimune a policondritei recidivante. Imunizarea șobolanilor cu colagen nativ de tip II bovin a dus la condrită auriculară bilaterală, cu constatări histologice similare cu constatările policondritei recidivante umane la 12 din 88 (14%) șobolani. În plus, 8 din 12 șobolani au dezvoltat artrită. Condrita auriculară severă a fost însoțită de imunofluorescență pozitivă pentru IgG și C3 în cartilajul afectat și de IgG circulant care a fost reactiv împotriva colagenului nativ de tip II bovin.
Imunizarea unei tulpini diferite de șobolani colagenul nativ tip II a fost asociat cu condrita auriculară, pe lângă artrita indusă de colagen. Studiile de biopsie au arătat că cele câteva leziuni auriculare conțin IgG și C3. Anticorpii împotriva colagenului nativ de tip II au fost găsiți în serurile șobolanilor care au dezvoltat condrită auriculară și la șobolanii cu artrită indusă de colagen.
Deși majoritatea datelor implică colagenii cartilajului ca imunogeni în policondrita recidivantă, imunizarea șobolanilor cu matrilina 1, o proteină matricială non-colagenă a cartilajului, este asociată cu dezvoltarea unui sindrom clinic asemănător recăderii policondrita. Sindromul a diferit semnificativ de modelul bolii de imunizare a colagenului prin aceea că traheea, cartilajele nazale și rinichii au fost afectate în primul rând, iar articulațiile și auriculele au fost ferite. Matrilina 1 se găsește la cele mai înalte niveluri în cartilajul traheal și în septul nazal, explicând probabil diferențele clinice observate. Matrilina 1 se găsește și în cartilajul auricular adult și în cartilajul costocondral și este absentă în cartilajul articular. Prezența răspunsurilor umorale și celulare la matrilina 1 a fost detectată la un pacient cu implicare semnificativă a cartilajului auricular, nazal și traheobronșic și cu artrită mică.
Aceiași anchetatori au demonstrat un rol crucial pentru celulele B și C5 în inducerea simptomelor recidivante de tip policondrită. În plus, a fost recent recunoscută patogenitatea anticorpilor specifici matrilinei 1 în modelul lor de policondrită recidivantă indusă de matrilina 1. Autorii notează că este necesară o investigație suplimentară asupra rolului celulelor B, complementului și imunității mediată de celule pentru a înțelege mai bine această boală complexă.
Recent, șoarecii transgenici care au exprimat HLA-DQ6a8b au dezvoltat policondrită spontană la vârsta medie. Această afecțiune se caracterizează prin condrită auriculară și nazală cu poliartrită. Spre deosebire de șoarecii cu policondrită indusă de colagen de tip II, șoarecii cu policondrită spontană nu prezintă răspunsul imunitar copleșitor de tip II și pot servi ca un model animal mai bun de policondrită recidivantă.
Alte tulburări autoimune
Ipoteza unei etiologii autoimune pentru policondrita recidivantă este susținută și de prevalența ridicată a altor tulburări autoimune găsite la pacienții cu policondrită recidivantă . McAdam și colab. Au raportat că 25% -35% dintre pacienții cu policondrită recidivantă au avut o boală autoimună concomitentă.
Tabel.Condiții autoimune raportate la pacienții cu policondrită recidivantă (Deschideți tabelul într-o fereastră nouă)
În plus, mai multe rapoarte au legat policondrita recidivantă cu malignitate internă. Se crede că este paraneoplastic în aceste cazuri. Malignitatea de bază este cel mai adesea de natură hematologică, dar au fost descrise și tumori solide.
Modificări ale microbiomului intestinal
Shimizu și colab. propun că patogeneza policondritei recidivante poate implica alterarea microbiotei intestinale. Studiul lor a constatat că microbiomul intestinal la pacienții cu policondrită recidivantă conține un număr mai mare de microbi care produc propionat, care este un acid gras cu lanț scurt care poate afecta interleukina-10 (IL-10) – care produce diferențierea celulelor T (Treg) reglatoare în țesuturi limfoide asociate intestinului.
Acești autori sugerează că în policondrita recidivantă, stimularea continuă a celulelor T intestinale prin propionat excesiv duce la producerea spontană de IL-10 și o perioadă refractară ulterioară de celule T. La rândul său, hiporespondența celulelor Treg la activare se poate asocia cu producția de PBMC și condrita ulterioară.
descoperirile noastre au sugerat că microbii intestinali producători de propionat au devenit predominanți, ducând la funcția defectuoasă a celulelor Treg după activare la pacienții cu RP. Scăderea producției de IL10 de către celulele Treg și producția crescută a factorului de necroză tumorală citokină inflamatorie-α TNFα de către PBMC poate duce la condrită la pacienții cu policondrită recidivantă.