După ce și-a încheiat modelarea, apoi carierele de dans, Cates a decis să înceapă să joace. Deși tatăl ei era în spectacol, el nu era entuziasmat de noua carieră a fiicei sale.
Cates a debutat ca actor în Paradise (1982), care fusese filmat în Israel din martie până în mai 1981. În film, ea a interpretat mai multe scene de nud frontal în timp ce era încă minoră (17 ani). Filmul avea un complot similar cu The Blue Lagoon (1980). De asemenea, a cântat melodia principală a filmului și a înregistrat un album de același nume. Într-un interviu din 1982, ea și-a amintit că avea probleme cu schimbarea carierei, deoarece, ca model, trebuia să fie conștientă de camera, în timp ce în fața camerei de film, nu putea. Cates a regretat mai târziu că a fost în film: „Ceea ce am învățat a fost să nu mai fac niciodată un astfel de film”. Potrivit co-starului ei Willie Aames: „Nu va avea nimic de-a face cu filmul. Este foarte supărată în legătură cu asta. Ea nu a câștigat nici o promoție cu mine.
Mai târziu, în 1982, Cates a jucat în Fast Times la Ridgemont High (1982), care a prezentat ceea ce Rolling Stone a descris drept „cea mai memorabilă picătură de bikini în istoria cinematografiei ”. A fost citată spunând că s-a distrat cel mai mult în filmarea acelui film.
În anul următor, în 1983, Cates a participat la comedia Private School (1983), care a jucat împreună cu Matthew Modine și Betsy Russell și pentru care a cântat pe două melodii ale coloanei sonore a filmului, „Just One Touch” și „How Do I Let You Know”.
În 1984, Cates a jucat în mini-serialul TV Lace , bazată pe un roman scris de Shirley Conran. Ea a jucat rolul lui Lili „pentru a scăpa de același lucru în portretizarea filmului”. În timpul audiției sale, ea a impresionat atât de mult pe scriitor încât a vrut să o angajeze acolo și apoi. Cates s-a luptat cu portretizarea unei vedete de cinema amare pentru că, în ciuda personalității sale vicioase a personajului, intenționa ca publicul să-l compătimească. Ea nu a citit romanul lui Conran, pe care se baza filmul, pentru că nu dorea să aibă o „imagine fixă”. Cea mai cunoscută replică din film, „Care dintre voi, cățele, este mama mea?”, a fost desemnată cea mai mare rețea din istoria televiziunii de către TV Guide în 1993.
În 1985, Cates a apărut pe Broadway în Rich Relations, scris de David Henry Hwang, la Second Stage Theatre.
olurile ulterioare ale filmului pentru Cates au fost mai modeste și orientate în mare măsură către publicul mai tânăr, cum ar fi cele două filme ale lui Gremlins și filmul Drop Dead Fred (1991). Chipul ei a îmbrăcat coperțile revistelor pentru adolescenți precum Seventeen, Teen Beat și alții.
În 1994, Cates a jucat în drama de comedie romantică bazată pe fapte, Princess Caraboo (1994). Acesta a fost și ultimul film în care a jucat împreună cu soțul ei, Kevin Kline.
În 1994, Cates s-a retras din actorie pentru a-și crește copiii, Owen și Greta.
În 2001, Cates și-a încheiat scurt pensionarea pentru un film, The Anniversary Party. (2001), ca o favoare pentru cea mai bună prietenă și fostă Fast Times la Ridgemont High, colegă de distribuție Jennifer Jason Leigh, care a regizat filmul.
În 2015, Cates a oferit vocea personajului ei Gremlins Kate Beringer pentru joc video Lego Dimensions.