2.2 Modificări ale formei mitocondriale – Cauză sau consecință?
Măsurători ale microscopiei electronice în mușchiul Vastus lateralis de la voluntari slabi, obezi nondiabetici și subiecți obezi T2DM modul în care dimensiunea mitocondrială a fost redusă ~ 40% în ultimele două grupuri.9 Acest lucru sugerează că obezitatea determină o scădere a dimensiunii mitocondriale. Eforturile paralele din laboratorul Zorzano au detectat, de asemenea, o rețea mitocondrială fragmentată în mușchiul șobolanilor obezi și al oamenilor.47 Folosind un ecran diferențial mARN, au detectat o reglare descendentă a genei Mfn2, care codifică proteina Mitofusin 2 (Mfn2), o GTPază enzimă implicată în evenimente de fuziune mitocondrială.47 Prin urmare, reducerea Mfn2 ar putea explica arhitectura mitocondrială fragmentată observată la mușchiul indivizilor obezi.
Situațiile de supraîncărcare a nutrienților în absența unei cerințe energetice potrivite conduc la mitocondrie fisiune în celulele cultivate. Lucrările pionierate efectuate de laboratorul Shirihai au demonstrat că rețeaua mitocondrială a celulelor INS-1 a devenit în mare parte fragmentată atunci când a fost expusă la mediu încărcat cu lipide.48 Au fost raportate observații similare în celulele MEF și hepatocitele AML12.49 Alte lucrări au arătat cum se asupra supraîncărcării de glucoză poate duce, de asemenea, la fragmentarea mitocondrială, 50-52, deși acest efect ar putea fi specific de tip celular.48 Când fibroblastele, miocitele sau hepatocitele au fost supuse foamei, totuși, mitocondriile lor s-au contopit și au format rețele alungite.53. mitocondriile i-au scutit de autofagie și au permis celulei să susțină producția de energie. cale (de exemplu, fisiune) la încărcarea lipidelor sau la excesul de nutrienți. În acest sens, experimentele recente demonstrează că fragmentarea mitocondrială este un răspuns fiziologic care crește capacitatea de decuplare mitocondrială în adipocitele brune.54 O stare fisionată mai mare ar putea facilita accesul acizilor grași la UCP1, determinând activarea acestuia.55 Efecte similare ale fisiunii asupra disipării energiei s-ar putea aplica și altor țesuturi.56
Modelele transgenice de șoarece susțin, de asemenea, că fisiunea mitocondrială nu este în sine un semn pentru disfuncția mitocondrială. Fuziunea mitocondrială afectată promovată de ștergerea genei Mfn1 în ficat (Mfn1-LKO) mărește de fapt capacitatea FAO hepatică.49 Respirația mitocondrială în MEF Mfn1 KO este mai mare decât în MEF WT la tratamentul cu galactoză, ceea ce forțează celulele să se bazeze pe metabolismul oxidativ .49 În conformitate cu aceasta, consumul de oxigen indus de noradrenalină în adipocitele brune a fost afectat cu mai mult de 50% atunci când fisiunea mitocondrială a fost compromisă prin exprimarea unei forme negative dominante a Drp1, o proteină cheie pentru fisiunea mitocondrială.54 Aceste observații sugerează că fisiunea mitocondrială ar putea spori capacitatea FAO ca adaptare de protecție împotriva supraîncărcării lipidelor. Mfn2 este esențial pentru legarea și relația funcțională dintre mitocondrii și reticulul endoplasmatic (ER), 57, deși mecanismul exact rămâne controversat.58, 59 Mfn2 joacă un rol crucial în transferul lipidelor și Ca2 + între ER și mitocondrii, Ștergerea 57 și Mfn2 a fost în mod constant asociată cu o creștere a markerilor de stres ER în majoritatea celulelor și țesuturilor testate până în prezent.40, 57, 60 În schimb, deficiența de Mfn1 în hepatocite nu duce la stres ER.49 Mfn2 a fost, de asemenea, identificat ca un facilitator cheie al interacțiunii dintre mitocondrii și picătura lipidică în țesutul adipos maro (BAT) .40 Aceste roluri dincolo de fuziunea mitocondrială ar putea explica de ce Mfn2, dar nu Mfn1, a fost legat de complicațiile metabolice.47, 61
ată fiind letalitatea șoarecilor knock-out Mfn2 din întregul corp, 62 au fost generate un număr de modele knockout specifice țesutului pentru Mfn2. Primul raportat a fost ștergerea specifică a Mfn2 în ficat (Mfn2-LKO) .63 Șoarecii Mfn2-LKO prezintă anomalii profunde la controlul glucozei, caracterizate prin hiperglicemie în post și intoleranță la glucoză chiar și atunci când sunt hrăniți cu o dietă regulată. managementul a fost propulsat de producția excesivă de ROS mitocondrială și de stresul ER crescut. În aliniament, ameliorarea stresului ER cu acidul tauroursodeoxicolic chaperon molecular (TUDCA) 64 a fost suficient pentru a îmbunătăți semnalizarea insulinei la ficatul de la șoarecii Mfn2-LKO.63 Tratamentul cu N-acetilcisteină (NAC) a ameliorat stresul ER și semnalizarea insulinei, sugerând că ROS producția este un factor declanșator cheie în amonte în fenotipurile metabolice ale șoarecilor Mfn2-LKO.Faptul că modelul Mfn1-LKO nu împărtășește aceste caracteristici49 sugerează în continuare că fragmentarea rețelei mitocondriale nu este cauza unor complicații metabolice la șoarecii Mfn2-LKO.
Într-un al doilea model, șoarecii cu flox Mfn2 au fost încrucișat cu șoareci care exprimă recombinaza Cre sub promotorul MEF2C. Expresia proteinei Mfn2 în grupul KO a fost semnificativ redusă (scăderea cu 80%) a mușchilor scheletici, a inimii și a creierului și a fost detectată o reducere de aproape 50% în țesuturile adipoase, rinichi sau ficat.63 Acești șoareci prezintă IR cu conținut scăzut de grăsimi. dietele și o sensibilitate exacerbată la dezvoltarea T2DM la hrănirea cu HFD.63 Aceste efecte, totuși, ar putea deriva pur și simplu din nivelurile de Mfn2 hepatice defecte și vor fi necesare modele mai specifice pentru a dezlega efectele Mfn2 în sensibilitatea la insulină periferică. În acest sens, a fost raportat recent un șoarece knockout Mfn2 specific țesutului adipos (Mfn2-AKO). în mod surprinzător, șoarecii lipsiți de Mfn2 în țesuturile adipoase au fost rezistenți la dezvoltarea intoleranței la glucoză la hrănirea cu HFD.40, 65 De fapt, sensibilitatea la insulină în BAT deficientă a Mfn2 a fost îmbunătățită în comparație cu colegii de control, în ciuda disfuncției sale mitocondriale40. Acest lucru a fost consecință unei recablări glicolitice pentru a menține activitatea termogenă.40 În aceeași linie, a fost observată și o recablare glicolitică și o protecție împotriva IR în mușchiul scheletic al șoarecilor lipsiți de atrofia nervului optic 1 (OPA1), enzima GTPază care mediază interior fuziunea membranei mitocondriale.66
În ansamblu, aceste rezultate sugerează că fragmentarea mitocondrială este caracteristică în țesuturile de la indivizi obezi ca o consecință a nutrienților excesul și revărsarea lipidelor. Cu toate acestea, modelele de șoareci modificate genetic sugerează că mitocondriile mai mici, foarte fisionate, nu pot fi asociate cauzal cu IR.