Experiența adversă timpurie ca factor de vulnerabilitate în sindromul depresiv
Modelul de diateză a stresului postulează interacțiunea dintre o vulnerabilitate genetică sau predispoziție și efecte adverse evenimente de viață în geneza tulburării depresive majore. O cercetare considerabilă susține contribuția experienței timpurii adverse și / sau a expunerii la un traumatism major ca factori precipitanți la apariția depresiei majore (Dunner și colab., 1979; Anisman și Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown și colab., 1987 ; Nemeroff, 1991; Heim și colab., 1997). Deși s-au oferit multe teorii ale defectului primar care duce la apariția depresiei (Duman și colab., 1997), multe cercetări din deceniul actual s-au concentrat pe două teorii: disfuncția sistemului central al receptorilor glucocorticoizi (Holsboer și colab. , 1994, 1995) și dereglarea sistemelor centrale CRF (Nemeroff, 1996; Heit și colab., 1997). Aceste teorii, desigur, nu se exclud reciproc.
Etiologia subiacentă și adaptările fiziopatologice din sistemul nervos central care au loc în timpul depresiei au fost dificil de elucidat din cauza lipsei unor modele animale de laborator adecvate (Kessler și colab. ., 1994). Willner (1995) a oferit mai multe criterii pentru validarea modelelor animale de depresie, inclusiv validitatea feței și a constructului. Din păcate, mai multe dintre criteriile propuse necesită cunoașterea a priori a etiologiei bolii și, prin urmare, nu pot fi îndeplinite de niciun model. Modelul de stres cronic ușor (CMS), constând în expunerea zilnică a șobolanilor adulți la o varietate de factori de stres pe o perioadă prelungită de săptămâni, a demonstrat succes în replicarea multor simptome ale depresiei și aceste efecte pot fi inversate prin tratamentul antidepresiv (Papp și colab., 1996; Willner, 1997). Modelul are o validitate predictivă bună, validitatea feței și validitatea constructului; cu toate acestea, durata efectelor este variabilă, iar modelului îi lipsește o componentă genetică. Pucilowski și colegii (1993) au aplicat CMS la linia hipercolinergică Flinders Sensitive Line (FSL) a șobolanilor, un model genetic genetic supus depresiei și au constatat că anhedonia indusă de stres a fost crescută în FSL față de controlul Flinders Resistant Line (FRL) șobolani.
Pe baza studiilor noastre, credem că șobolanul separat matern neonatal oferă un model adecvat de cel puțin o vulnerabilitate la dezvoltarea unui sindrom asemănător depresiei. Aceste animale prezintă dereglare a axei HPA, inclusiv hipersecreție CRF și rezistență la feedback negativ mediată de dexametazonă, comportament îmbunătățit asemănător anxietății și anhedonie. Mai mult, multe dintre neurocircuitele postulate pentru a media fiziopatologia observată în tulburarea depresivă majoră prezintă modificări stabile în funcție la animalul adult HMS180. În cele din urmă, tratamentul cronic al acestor animale adulte cu antidepresive inversează cel puțin parțial toate disfuncțiile observate până acum.
Multe dintre simptomele observate în tulburarea depresivă majoră și în modelele animale pot fi provocate prin administrarea centrală a CRF, un neuropeptid care coordonează răspunsurile endocrine, autonome, comportamentale și imunologice la stres ale mamiferelor (Heinrichs și colab., 1995). Numeroase studii preclinice și clinice au arătat că atât șobolanii separați matern, cât și pacienții deprimați prezintă o creștere aparentă a neurotransmisiei CRF, dovadă fiind activitatea crescută a axei HPA și concentrațiile crescute de CRF în lichidul cefalorahidian (LCR) (Heit și colab., 1997). Ca o consecință a acestor observații, activitatea CRF limbică și hipotalamică crescută a fost legată de psihopatologia tulburărilor afective. Studiile clinice au arătat în mod repetat că pacienții depresivi fără medicamente prezintă concentrații crescute de cortizol seric, eșecul supresiei cortizolului după administrarea dexametazonei glucocorticoide sintetice (Evans și colab., 1983a, b), concentrații crescute de lichid cefalorahidian CRF (Nemeroff et al., 1984; Banki și colab., 1987), scăderea legării receptorului CRF în cortexul frontal (Nemeroff și colab., 1988), un răspuns ACTH tocit la CRF exogen (Gold și colab., 1986; Amsterdam și colab. , 1987) și glandele hipofizare și suprarenale hipertrofiate (Kathol și colab., 1989; Nemeroff și colab., 1992). Aceste creșteri aparente ale neurotransmisiei CRF și ale activității axei HPA sunt considerate în prezent că reprezintă o stare mai degrabă decât un marker al trăsăturii depresiei, deoarece hipercortizolemia și concentrațiile crescute de CSF CRF se normalizează după terapia electroconvulsivă sau după recuperarea clinică (Nemeroff și colab., 1991; Amsterdam și al., 1998). Cu toate acestea, dovezile acumulate sugerează că pot exista markeri de trăsături subtile în funcția acestor sisteme în rândul populațiilor cu încărcare genetică sau de mediu pentru dezvoltarea tulburării depresive majore (Holsboer și colab., 1995; Lauer și colab., 1998; Modell și colab., 1998).
În plus față de nereglementarea neurocircuitului CRF hipotalamic și extrahipotalamic, șobolanii HMS180 și pacienții deprimați par să împartă și neregularitatea sistemelor noradrenergice și serotoninergice (Owens și Nemeroff, 1994; Mongeau și colab., 1997). Într-adevăr, mecanismul farmacologic de acțiune al majorității antidepresivelor este creșterea neurotransmisiei NA și / sau 5-HT. Medicamentele antidepresive sunt împărțite în mai multe clase pe baza mecanismelor lor de acțiune farmacologice. Aceste clase includ antidepresive tri- și tetra-ciclice (TCA), inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO) și antidepresivi atipici. Cu toate acestea, rămâne de determinat cascada (cascadele) neurochimice inițiate de antidepresive care au ca rezultat eficacitate clinică. Antidepresivele din aceste clase au o eficacitate clinică similară (aproximativ 65%) și necesită în general 4-8 săptămâni de tratament pentru a-și produce activitatea terapeutică completă.
Multe cercetări care investighează efectele cronice ale medicamentelor antidepresive au fost efectuate în , animale nestresate. Această abordare, deși este convenabilă, nu va oferi probabil o perspectivă prea mare asupra mecanismelor finale de recuperare clinică după terapia antidepresivă. Antidepresivele nu ridică starea de spirit a indivizilor nedepresivi (Sindrup și colab., 1990). Prin urmare, este puțin probabil ca acestea să provoace aceeași cascadă neurochimică de evenimente la șobolanii normali ca și la cei care au fost expuși experienței adverse timpurii. În sprijinul acestei teze, tratamentul antidepresiv cronic nu are efecte consistente asupra expresiei bazale a CRF la șobolani normali, dar poate preveni o creștere a expresiei CRF indusă de stres (Brady și colab., 1992; Heilig M și Ekman, 1995; Stout și colab. , 1997). Mai mult, răspunsurile hipofizo-suprarenale crescute și concentrațiile de CSF CRF sunt normalizate prin tratament antidepresiv cronic atât la pacienții deprimați, cât și la șobolanii separați matern, dar sunt nealterate la populațiile martor. Deoarece antidepresivele modifică activitatea axei HPA și modifică componentele centrale ale axei HPA, Barden și colegii săi (Barden și colab., 1995) au postulat că cel puțin o parte din mecanismele lor de acțiune sunt prin aceste modificări.
cred că modelul de separare maternă este potrivit pentru investigarea fiziopatologiei depresiei majore și a mecanismului (mecanismelor) de acțiune a medicamentelor antidepresive. În sprijinul acestei ipoteze, am obținut dovezi preliminare că diferite clase de medicamente antidepresive atenuează sau inversează fenotipul de separare maternă. De exemplu, am constatat că expresia regională crescută a CRF la animalele separate de mamă este atenuată de tratamentul cronic cu paroxetina antidepresivă (Plotsky și colab., Comunicare nepublicată). În plus, tratamentul cronic cu paroxetină sau antidepresivul atipic mirtazapină normalizează răspunsurile la stres comportamental și endocrin la șobolani separați matern (Plotsky și colab., 1996; Ladd și colab., 1997). Aceste observații validează paradigma separării materne ca model al sindromului depresiv și, prin urmare, un mijloc prin care putem investiga fiziopatologia acestei boli și mecanismul (mecanismele) de acțiune ale medicamentelor antidepresive.
Aproximativ 50% dintre pacienții care întrerup terapia antidepresivă farmacologică în primele luni recidivează într-un episod depresiv (Hirschfeld, 1996). Această observație sugerează că terapia antidepresivă este necesară nu numai pentru a atinge recuperarea clinică, ci și pentru a o menține. Încetarea terapiei elimină efectele stabilizante ale medicamentului, crescând frecvența și severitatea recidivei. Ipoteza noastră este că cascada neurochimică a evenimentelor care stau la baza acestei recăderi este paralelă cu cea a inițierii episodului afectiv primar. Astfel, vom încerca să elucidăm fiziopatologia depresiei prin investigarea cascadei neurochimice asociate cu retragerea antidepresivelor. Datele preliminare din laboratorul nostru au arătat că normalizarea fenotipului de separare maternă după administrarea paroxetinei este inversată la retragerea medicamentului la șobolanii HMS180 adulți, sugerând că paradigma de separare maternă este adecvată pentru investigarea fiziopatologiei stărilor afective.