DISCUȚIE
În ciuda scăderii recente a limitei tPSA de la 4,0 la 2,5 ng / mL în programele de screening pentru cancerul de prostată și cancerul de prostată, programe de detectare precoce a cancerului de prostată, un număr semnificativ de pacienți cu tPSA ≤2,5 ng / mL poate adăposti cancer de prostată dacă biopsia prostatei este efectuat.1, 2, 4 Acești indivizi reprezintă un subgrup deosebit de provocator de pacienți pentru medicii care efectuează screening-ul PSA sau detectarea precoce a cancerului de prostată. Provocarea provine din cunoașterea faptului că până la 1 din 5 bărbați cu tPSA ≤2,5 ng / ml pot avea cancer de prostată la biopsia de prostată și că tPSA oferă doar capacitate limitată de stratificare a riscului de cancer de prostată la acești bărbați.4, 5
Pentru a aborda această provocare, am explorat capacitatea de PSA% liber de a îmbunătăți stratificarea riscului de cancer de prostată la pacienții cu tPSA ≤2,5 ng / ml. Mai mult, am testat abilitățile individuale și combinate ale tPSA,% PSA gratuit și rezultatele examinării digitale rectale pentru a prezice cancerul de prostată la biopsia inițială. Analizele au fost efectuate în 2 grupuri de pacienți, și anume la toți pacienții cu tPSA ≤2,5 ng / mL și la pacienții cu tPSA ≤2,5 ng / mL și cu examen rectal digital remarcabil. Restricția pentru bărbații cu un examen rectal digital extrem de remarcabil s-a bazat pe considerentul că un examen rectal digital suspect reprezintă doar o indicație pentru biopsia prostatică.11 Mai mult, în practica clinică, cele mai dificile cazuri constau în bărbați cu rezultate ale examenului digital rectal deosebit și din tPSA. ≤2,5 ng / mL. Prin urmare, a fost de interes explorarea capacității predictorilor de mai sus la acești pacienți. Pentru a menține rezultatele aplicabile tuturor bărbaților cu tPSA ≤2,5 mg / mL și pentru că rezultatele suspecte ale examinării rectale digitale pot coexista cu un tPSA ≤2,5 ng / mL, am analizat, de asemenea, capacitatea% PSA liber și a celorlalți predictori la toți bărbații cu tPSA ≤2,5 ng / ml, indiferent de rezultatele examinării digitale rectale.
În grupul care a inclus toți bărbații, 1 din 5 pacienți cu tPSA ≤2,5 ng / ml a avut cancer de prostată la biopsia de prostată. Această prevalență ridicată a cancerului de prostată confirmă rezultatele PCPT, unde 17% dintre pacienții cu tPSA de la 1,1 la 2,0 ng / ml adăposteau cancer de prostată.4 Această observație importantă indică faptul că prevalența ridicată a cancerului de prostată în intervalele de PSA scăzute poate fi așteptată nu numai în populațiile de screening sau observaționale, dar și în populațiile de recomandare. Incidența cancerului de prostată în populația noastră a depășit-o pe cea a populației PCPT. Natura de recomandare a populației noastre poate explica această discrepanță, deoarece bărbații îndrumați ar putea avea un risc mai mare de cancer de prostată decât bărbații dintr-o populație de observație.12. Includerea pacienților cu examinare rectală digitală suspectă în grupul nostru poate avea, de asemenea, un cancer de prostată crescut. prevalență. Într-adevăr, restricționarea grupului nostru la pacienții cu un examen rectal neremarcabil a dus la o scădere a prevalenței cancerului de prostată de la 23% la 19%. În cele din urmă, prevalența mai mare a cancerului de prostată la biopsia de prostată în cadrul studiului nostru poate fi explicată prin scheme mai extinse de biopsie, comparativ cu studiul PCPT. Pacienții cu PCPT au suferit doar biopsii sextante, care pot produce rate de detectare a cancerului de prostată substanțial mai mici comparativ cu schema sistematică de 10 nuclee care a fost utilizată la majoritatea pacienților din studiul nostru.4, 13 Cu toate acestea, este de remarcat faptul că ratele de detectare au fost nu este semnificativ diferit în analiza noastră atunci când se compară rata de detecție a schemelor de biopsie sextantă cu schemele de biopsie cu 12 – 12 și > 12-core (P = .9).
Aceste rezultate subliniază faptul că, indiferent de natura de screening sau recomandare a unei populații, se poate observa un risc neglijabil de cancer de prostată în intervale de PSA scăzute, care ar putea fi considerate normale în funcție de cele existente și, în general, limită acceptată de 2,5 ng / mL.1, 2
Noutatea descoperirilor noastre constă în identificarea unui biomarker, care poate stratifica cu precizie riscul de cancer de prostată la biopsia de prostată la bărbații cu valori ale PSA ≤2,5 ng / ml. Limitele% PSA gratuite de ≤14%, 15% până la 27% și ≥28% pot discrimina între bărbații cu probabilități de cancer de prostată care diferă drastic între 59% (% PSA liber ≤14%) și 9% (% PSA liber ≥28%, Tabelul 4). O anumită părtinire a acestor limite în favoarea grupului de la Hamburg ar putea fi prezentă, deoarece grupul de la Milano a reprezentat doar 9% din întreaga populație și ca o analiză PSA diferită a fost utilizată pentru măsurarea% PSA gratuită. Cu toate acestea, ratele de detecție în grupul de la Milano au fost foarte similare cu ratele de detecție din întregul grup (rata de detecție pentru% de reduceri PSA gratuite de ≤14%, 15% -27% și ≥28%: întregul grup, 59%, 24%, și 13% față de grupul de la Milano: 67%, 25% și, respectiv, 12%).Datele noastre sugerează că% PSA gratuit poate furniza informații valoroase atunci când tPSA nu reușește să facă acest lucru. Mai mult, datele noastre sugerează că această capacitate nu depinde de un anumit test PSA. În ciuda utilizării a 2 teste diferite de PSA, procentele de% PSA gratuite identificate au permis discriminarea în ambele grupuri între pacienții cu risc crescut, intermediar și scăzut de cancer de prostată. Rămâne de văzut dacă acest lucru este valabil și pentru alte teste. Limitele identificate indică faptul că 1 din 2 bărbați cu% PSA liber ≤14% vor avea cancer de prostată, dacă se efectuează o biopsie de prostată. În schimb, doar 1 din 10 bărbați va avea cancer de prostată, dacă% PSA liber este de 28% sau mai mare. Dacă predicțiile privind prevalența cancerului de prostată sunt făcute în funcție de aceste limite, se poate aștepta o ASC de până la 0,68. AUC similare se pot aștepta dacă se folosește% PSA gratuit într-un format nealterat, codat continuu. Prin urmare, alegerea formatului categorizat sau continuu pentru% PSA gratuit poate fi lăsată la discreția și preferința clinicianului. Unii ar putea prefera utilizarea a 3 categorii simple. Alții pot prefera să cuantifice riscul pe o scară continuă, așa cum este furnizat în formatul nomogramei (Fig. 2A). Orice model poate fi utilizat pentru a selecta candidații pentru biopsia prostatei, precum și pentru consilierea pacientului. Este de remarcat faptul că adăugarea altor predictori clinici la% PSA liber nu a dus la îmbunătățirea ASC. Mai mult decât atât,% PSA gratuit și-a menținut capacitatea discriminatorie chiar și atunci când analiza a fost limitată la bărbații cu constatări ale examinării rectale digitale de neînțeles. Trebuie subliniat faptul că restricția la nivelurile de tPSA ≤2,5 ng / mL a scăzut în mod fals valoarea predictivă a tPSA, întrucât restricționarea unei variabile codate continuu la o gamă îngustă îi scade abilitățile predictive. În studii recente, tPSA nerestricționat a rămas un predictor informativ al cancerului de prostată chiar și în intervale scăzute de tPSA.14, 15 Prin urmare, tPSA rămâne baza detectării precoce a cancerului de prostată. Cu toate acestea, precizia sa poate fi îmbunătățită atunci când se ia în considerare și% PSA gratuit.
Estimările noastre ASC coroborează constatările lui Thompson și colab, care au folosit brațul de observare al PCPT pentru a dezvolta un model care prezice cancerul de prostată la biopsie.16 Instrumentul a obținut un ASC de 0,70 în populația inițială și de 0,66 într-o validare externă și a furnizat doar un ASC marginal mai mare decât tPSA singur (0,68) .16, 17 Modelele noastre multivariate au prezentat ASC comparabile (0,68-0,70). În raport cu modelul nostru, includerea istoricului familial și a rasei, precum și utilizarea valorilor PSA nerestricționate, care au variat până la 287 ng / ml în cadrul PCPT, ar fi putut contribui la buna performanță a modelului Thompson și colab. Informațiile despre istoricul familiei nu au fost disponibile în studiul nostru și, deoarece marea majoritate a bărbaților erau caucazieni, rasa variabilă nu a fost analizată în grupul nostru. Avantajul modelului PCPT rezidă în aplicabilitatea sa la screening-ul populațiilor. În schimb, avantajul modelului nostru rezidă în aplicabilitatea sa la populațiile de recomandare. Astfel, ambele modele sunt complementare. Cu toate acestea, descoperirile noastre, precum și cele ale lui Thompson și colab, demonstrează că predicția cancerului de prostată la biopsie în intervale de PSA reduse rămâne o sarcină provocatoare.
Valoarea% PSA gratuit în populația noastră confirmă raportul Catalona et al și al altor anchetatori, care au găsit, de asemenea,% PSA gratuit extrem de util pentru identificarea pacienților cu cancer de prostată în rândul bărbaților cu tPSA scăzut (2,5 până la 4 ng / mL) .18 ASC din aceste rapoarte a variat de la 0,59 la 0,72,5, 9 Alții ar putea arăta că combinația tPSA cu% PSA liber, PSA liber și calicreină umană 2 a îmbunătățit semnificativ previziunile rezultatului biopsiei, în special la pacienții mai în vârstă.19 Datele noastre confirmă, de asemenea, câteva analize anterioare care au examinat performanța% PSA liber la biopsia inițială, biopsia repetată și biopsia de saturație.12, 20-22 În aceste 3 analize,% PSA liber a reprezentat cel mai puternic predictor. Puterea studiului nostru față de studiile anterioare se referă la luarea în considerare a valorilor tPSA foarte mici (≤2,5 ng / mL), întrucât altele au fost limitate la valori ale tPSA mai mari de 2,0 ng / mL.5-7, 9, 23, 24 Prin urmare, descoperirile noastre pot fi privite ca o extensie a rapoartelor anterioare, care extinde dovada utilității% PSA gratuite pe aproape întreaga gamă de valori tPSA.
Deoarece detectarea cancerului de prostată în tPSA ≤2,5 ng / ml poate duce la detectarea cancerului de prostată clinic nesemnificativ, am explorat caracteristicile patologice ale cancerelor care au fost tratate cu prostatectomie radicală la instituțiile participante. Analiza a demonstrat că, în ciuda intervalului favorabil al tPSA, 16,5% dintre tipuri de cancer au stabilit extensie extracapsulară sau invazie a veziculelor seminale. Mai mult, 35,6% dintre toți pacienții care au suferit prostatectomie radicală au avut un scor patologic Gleason de 3 + 4 sau mai mare (Tabelul 2).Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în patologia biopsiei între pacienții tratați cu prostatectomie radicală și cei diagnosticați doar cu cancer de prostată, ceea ce sugerează că pacienții tratați cu prostatectomie radicală ar putea fi considerați reprezentativi pentru întregul grup diagnosticat cu cancer de prostată. Din păcate, volumul cancerului nu a fost disponibil pentru toți pacienții; prin urmare, nu s-au putut furniza informații despre posibila semnificație clinică a cancerelor detectate. În ciuda acestui fapt, proporția surprinzător de ridicată a caracteristicilor patologice nefavorabile indică faptul că valorile scăzute ale tPSA nu sunt nici indicative ale riscului de cancer de prostată inexistent, nici al patologiei favorabile a cancerului de prostată.
Studiul nostru nu este lipsit de limitări. Datorită naturii de recomandare a populației noastre, nu a putut fi identificat niciun model sistematic de recomandare la pacienții cu constatări de examinare rectală digitală remarcabile. Este liniștitor faptul că majoritatea pacienților incluși în studiul actual au prezentat rezultate nemaivăzute ale examinării rectale digitale (74%). Prin urmare, majoritatea biopsiilor nu au fost efectuate din cauza constatărilor suspecte ale examinării rectale digitale. Mai mult decât atât, analizele noastre care au fost limitate la pacienții cu constatări ale examenului digital rectal remarcabile au indicat aceeași ASC pentru% PSA liber (0,68 vs 0,68) și o rată similară de cancer de prostată (19,3% vs 23,0%), așa cum s-a înregistrat în întregul grup. Setul nostru de date nu a furnizat viteza PSA sau timpul de dublare PSA ca predictori, ceea ce ar putea fi considerat o altă limitare. Aceste 2 variabile pot reprezenta instrumente utile pentru stratificarea riscului cancerului de prostată în limite scăzute de PSA și o comparație directă între% PSA liber și aceste forme modificate de PSA ar fi fost interesant.25, 26 Cu toate acestea, rapoartele anterioare privind viteza PSA au demonstrat că viteza PSA nu a fost un predictor independent al cancerului de prostată la biopsie la pacienții cu PCPT.16 În consecință, viteza PSA nu a fost inclusă în modelul Thompson și colab.16 În plus, viteza PSA și timpul de dublare a PSA sunt dificil de calculat și necesită urmarea PSA pe termen lung În consecință, aceste informații nu vor fi disponibile pentru bărbații care se prezintă pentru prima lor măsurare PSA. Lipsa unei adevărate validări externe a modelelor este o altă limitare. O dezvoltare a modelului în setul de date Hamburg și o validare a modelului în setul de date Milano ar fi putut fi o opțiune; cu toate acestea, din cauza numărului mic de pacienți din setul de date de la Milano, nu a fost justificată o validare fiabilă. Prin urmare, am realizat dezvoltarea modelului și validarea internă prin bootstrapping numai în setul de date combinat. În cele din urmă, nu a fost disponibilă nicio analiză centralizată a patologiei, iar variabilitatea între centre nu poate fi exclusă. Cu toate acestea, este puțin probabil ca o revizuire centralizată a patologiei să fi schimbat substanțial rezultatele, deoarece obiectivul principal al studiului actual a fost detectarea cancerului de prostată la biopsie. În ciuda acestor limitări, studiul nostru oferă noi descoperiri importante legate de screeningul cancerului de prostată și de depistarea precoce a bărbaților cu tPSA ≤2,5 ng / ml.
Concluzii
Riscul de cancer de prostată nu poate fi exclus la pacienții cu tPSA ≤2,5 ng / ml. Singurii predictori informativi ai cancerului de prostată la biopsia inițială la acești bărbați sunt% PSA gratuit și examenul rectal digital. Prin urmare, utilizarea de rutină a% PSA gratuit ar trebui să fie recomandată cu tărie în depistarea cancerului de prostată sau în eforturile de detectare timpurie pentru a stratifica mai bine riscul de cancer de prostată la biopsie.