MEDSAFE (Română)

Publicat: 6 martie 2014

Metabolismul medicamentelor – Importanța citocromului P450 3A4

Acest articol are mai mult de cinci ani. Este posibil ca unele conținuturi să nu mai fie actuale.

Actualizarea 35 pentru prescriptori (1): 4-6
martie 2014

Enzimele citocromului P450 sunt esențiale pentru metabolismul multor medicamente și compuși endogeni. Familia CYP3A este cea mai abundentă subfamilie de izoforme CYP în ficat. Există cel puțin patru izoforme: 3A4, 3A5, 3A7 și 3A43 dintre care 3A4 este cel mai important1.

CYP3A4 contribuie la detoxifierea acidului biliar, la încetarea acțiunii hormonilor steroizi și la eliminarea fitochimicalelor din alimente. și majoritatea medicamentelor2,3.

Fișele tehnice de pe site-ul Medsafe (www.medsafe.govt.nz) și formularul din Noua Zeelandă (www.nzf.org.nz) sunt surse utile de informații despre interacțiuni individuale medicament.

Modificări legate de vârstă și diferențe de gen

Nivelurile fetale ale expresiei, conținutului și activității CYP3A4 sunt foarte scăzute, dar par să atingă nivelurile adulților la aproximativ un an de vârstă1.

Studiile clinice indică faptul că femeile metabolizează medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 mai rapid decât bărbații (creștere de 20-30%) 4. Analizele au arătat în jur de două ori niveluri mai ridicate de proteină CYP3A4 la femei comparativ cu probele de țesut masculin3,4.

Localizare

CYP3A4 este localizat în principal în ficat și intestinul subțire și este cel mai abundent citocrom din aceste organe1. Cu toate acestea, nivelurile de CYP3A4 din intestine nu sunt corelate cu cele ale ficatului3.

Unele medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 au o biodisponibilitate orală scăzută (dar nu intravenoasă) datorită metabolismului intestinal. Biodisponibilitatea acestor substraturi este modificată dramatic prin inhibarea, inducerea sau saturația CYP3A45.

Polimorfisme

Variabilitatea populației activității CYP3A4 este extrem de ridicată (> de 100 de ori) 3,6.

O anumită variabilitate poate fi atribuită variației alelice. Un polimorfism cu un singur nucleotid descoperit recent (CYP3A4 * 22) pare a fi asociat cu expresia și activitatea scăzută (de 1,7 până la 5 ori mai puțin). Cu toate acestea, frecvența acestei variante la aproximativ 2% din populație își limitează contribuția la variabilitatea globală a CYP3A41,2,3.

Un alt polimorfism identificat este CYP3A4 * 1B care apare la o frecvență de 2-9% la unele populații. Cu toate acestea, un efect funcțional al acestei variante nu a fost stabilit3.

Expresia hepatică și intestinală a CYP3A4 prezintă o distribuție unimodală a activității, sugerând că variabilitatea populației nu se datorează polimorfismului genetic al enzimei în sine2.

Cu toate acestea, există indicii de ereditare substanțială3. Variația în CYP3A4 în rândul persoanelor sănătoase este cel mai probabil rezultatul diferențelor dintre mecanismele de reglare homeostatică2. potențial exacerbat de mulți factori, inclusiv modificări ale hemodinamicii hepatice, funcției hepatocelulare, nutriției, hormonilor circulanți, precum și interacțiunilor medicamentoase2,3.

De asemenea, a fost recunoscut tot mai mult că mediatorii inflamatori asociați cu o serie de stările de boală sunt capabile să aibă efecte profunde asupra expresiei genei CYP3A42.

S-a observat că pacienții cu inflamație, în special proteinele cu fază acută crescută, cum ar fi proteina C-reactivă (CRP), au redus funcția CYP3A42. Acest lucru este relevant din punct de vedere clinic la pacienții cu cancer, deoarece tumorile pot fi o sursă de citokine care circulă sistemic3.

Hipoxia sistemică acută (de exemplu, în insuficiența cronică respiratorie sau cardiacă) pare să regleze activitatea CYP3A47.

Rapoartele privind activitatea CYP3A4 la copiii bolnavi critici au arătat un metabolism CYP3A4 semnificativ mai mic1,8

Inhibare

CYP3A4 este supus unei inhibiții reversibile și bazate pe mecanisme (ireversibilă).Aceasta din urmă implică inactivarea enzimei prin formarea de intermediari metabolici care se leagă ireversibil de enzimă și apoi o inactivează6. Efectele clinice ale unui inactivator mecanicist sunt mai proeminente după administrarea multiplă și durează mai mult decât cele ale unui inhibitor reversibil6.

Medicamentele care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 includ (dar nu se limitează la) claritromicină, diltiazem, eritromicină, itraconazol, ketoconazol, ritonavir și verapamil9.

Interacțiunile medicamentoase obișnuite care implică CYP3A4 includ:

• claritromicină / eritromicină și simvastatină, rezultând miopatie sau rabdomioliză10
• diltiazem / verapamil și prednison care au ca rezultat imunosupresia cauzată de creșterea nivelului de prednisolon9.

O formă de inhibare reversibilă apare datorită concurenței dintre substraturile CYP3A4 (de exemplu, estrogeni și antidepresive în faza luteală târzie a ciclului menstrual) 4.

Inducția

Activitatea CYP3A4 este indusă prin receptorul Pregan X (PXR), receptorul constitutiv androstan (CAR), receptorul activat de proliferatorul peroxizomului (PPARα ) și probabil glu receptorul cocorticoid (GR) 3,11.

Amploarea inducției CYP3A4 poate fi substanțială. Inducția devine evidentă mai încet decât inhibarea și este nevoie de mai mult timp pentru ca inducția să nu mai afecteze metabolismul medicamentelor. De exemplu, inducerea CYP3A4 de către rifampicină durează aproximativ șase zile pentru a se dezvolta și 11 zile pentru a dispărea11.

Inducția are ca rezultat în mod normal o scădere a efectului medicamentului. Cu toate acestea, poate duce la creșterea toxicității dacă metabolismul crescut al compusului părinte este însoțit de o creștere a expunerii la un metabolit toxic11.

Medicamentele care sunt inductori puternici includ fenobarbitalul, fenitoina și rifampicina9. Mulți glucocorticoizi în uz clinic induc, de asemenea, CYP3A4. Unele pesticide organoclorurate precum diclorodifeniltricloretanul și endrina induc, de asemenea, CYP3A411.

Interacțiuni cu plante și alimente

Suplimentele alimentare populare și alimentele care prezintă un risc ridicat de interacțiune cu medicamentele metabolizate de CYP3A4 includ (dar nu se limitează la) următoarele.

Goldenseal

Goldenseal (Hydrastis Canadensis) este adesea luat pentru a preveni răcelile obișnuite și infecțiile tractului respirator superior. S-a raportat că reduce activitatea mediată de CYP3A cu 88%, echivalent cu cel observat cu claritromicina12.

Piper negru

Piperul negru (Piper nigrum) a fost folosit ca agent aromatizant și medicament. Atunci când este utilizat pentru aromatizarea alimentelor, este puțin probabil să afecteze metabolismul majorității medicamentelor12. Cu toate acestea, utilizarea excesivă sau utilizarea în suplimente alimentare (piperină sau piperamide mai mari de 10 mg) poate produce interacțiuni semnificative clinic, inclusiv inhibarea CYP3A412.

Schisandra

Preparate de fructe din viță de vie lemnoasă de Speciile Schisandra sunt utilizate în medicina tradițională chineză, japoneză și rusă, adesea ca agenți hepatoprotectori12. Datele clinice disponibile în prezent sugerează cu tărie că extractele de Schisandra prezintă un risc semnificativ pentru creșterea nivelului sanguin al medicamentelor care sunt substraturi CYP3A12.

Sunătoare

Aceasta este utilizată pentru activitatea sa antidepresivă. Substanța activă este hiperforina, cel mai puternic activator cunoscut al PXR12. Studiile clinice au demonstrat că produsele care conțin mai puțin de 1% hiperforină sunt mai puțin susceptibile de a produce interacțiuni12. Cu toate acestea, majoritatea produselor conțin 3% hiperforină12.

Grapefruit

Grapefruitul (toate sursele) este un inhibitor puternic al CYP3A4 intestinal care s-a propus să interacționeze cu mai mult de 44 de medicamente și să conducă la efecte adverse grave13.

Profesioniștii din domeniul sănătății ar trebui să întrebe pacienții despre utilizarea lor de medicamente complementare și alternative atunci când iau în considerare utilizarea unui medicament care este modificat de CYP3A4.

1. Ince I, Knibbe CA, Danhof M, și colab. 2013. Modificări de dezvoltare în expresia și funcția izoformelor citocromului P450 3A: dovezi din investigații in vitro și in vivo. Farmacocinetica clinică 52: 333-345.
2. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ și colab. 2008. Inflamarea și metabolismul medicamentelor mediate de CYP3A4 în cancerul avansat: impact și implicații pentru dozarea chimioterapeutică a medicamentelor. Opinia experților asupra metabolizării și toxicologiei medicamentelor 4: 137-149.
3. Zanger UM, Schwab M. 2013. Enzimele citocromului P450 în metabolismul medicamentelor: reglarea expresiei genelor, activitățile enzimei și impactul variației genetice. Farmacologie și terapie 138: 103–141.
4. Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. 2011. Diferențe sexuale în ceea ce privește eliminarea drogurilor. Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011: 187103.
5. Kato M. 2008. Metabolismul intestinal la prima trecere a substraturilor CYP3A4. Farmacocinetica metabolismului medicamentelor 23: 87-94.
6. Zhou SF. 2008. Strategii potențiale pentru minimizarea inhibării bazate pe mecanisme a citocromului P450 3A4. Proiectare farmaceutică actuală14: 990–1000.
7. du Souich P, Fradette C. 2011. Efectul și consecințele clinice ale hipoxiei asupra citocromului P450, asupra activității și expresiei proteinelor purtătoare de membrană. Opinia experților despre metabolizarea și toxicologia medicamentelor 7: 1083–1100.
8. de Wildt SN. 2011. Modificări profunde ale enzimelor metabolice ale medicamentelor și posibile efecte asupra terapiei medicamentoase la nou-născuți și copii. Opinia experților asupra metabolizării și toxicologiei medicamentelor 7: 935–948.
9. Lynch T, preț A. 2007. Efectul metabolismului citocromului P450 asupra răspunsului medicamentului, interacțiunilor și efectelor adverse. American Family Physician 76: 391-396.
10. Medsafe. 2011. Interacțiunile statinice: rapoarte de miopatie gravă. Actualizatorul 32 al prescriptorului: 13-14. URL: www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/StatinInteractionsJune2011.htm (accesat la 12 februarie 2014).
11. Hukkanen J. 2012. Inducerea enzimelor citocromului P450: o vedere asupra descoperirilor umane in vivo. Expert Review of Clinical Pharmacology 5: 569-585.
12. Gurley BJ, Fifer EK, Gardner Z. 2012. Interacțiuni farmacocinetice plante medicinale (partea 2): interacțiuni medicamentoase care implică suplimente dietetice botanice populare și relevanța lor clinică . Planta Medica 78: 1490-1514.
13. Bailey DG, Dresser G, Arnold JM. 2013. Interacțiuni grepfrut-medicamente: fruct interzis sau consecințe evitabile? Canadian Medical Association Journal 185: 309-16.