23 iulie 2018

Este Macrobid sigur în timpul sarcinii în primul trimestru?

Context: În 2011, Colegiul American de Obstetricieni și Ginecologi (ACOG) a publicat un aviz al comisiei avertisment împotriva utilizării nitrofurantoinei (Macrobid) în primul trimestru de sarcină din cauza riscului perceput al unei rate crescute de anomalii congenitale odată cu utilizarea acesteia (Avizul Comitetului 2017). În timp ce comitetul a continuat să recomande utilizarea nitrofurantoinei ca agent de primă linie în timpul trimestrelor II și III, aceștia au declarat că ar trebui considerat adecvat numai în primul trimestru atunci când nu sunt disponibile alte antibiotice alternative adecvate. În timp ce această recomandare pare să fi pătruns lent în comunitatea medicinii de urgență, gradul de conștientizare crescut a dus la trepidarea clinică în furnizarea de nitrofurantoină. infecții ale tractului urinar?

Revizuirea literaturii:

Studiul nr. 1: Crider, Cleves și Reefuis. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009 (Citat în avizul comitetului ACOG)

• Studiu de control al cazului bazat în SUA folosind chestionare.
• Mamele de caz și control au fost intervievate telefonic în engleză sau Spaniolă folosind un chestionar computerizat la 6 săptămâni până la 24 de luni după naștere.
• Mămicile au întrebat dacă au avut ITU în orice moment, cu 1 lună înainte de concepție până la sfârșitul celei de-a treia luni de sarcină și care antibiotic li s-a prescris.
  • Numele specifice ale antibioticelor au fost citite mamelor pentru a le ajuta să-și amintească ce antibiotice li s-au prescris. Mamele au trebuit apoi să-și amintească calendarul și durata, dar nu și informațiile despre dozare.
• Nici o verificare de către autorii studiului a cronologiei sau a exactității rechemării pacientului.
• Mamele care nu știau dacă au fost expuși sau nu erau siguri în ceea ce privește momentul expunerii, au fost excluși din analiză.
• Rata de participare a fost moderată, cu 70,5% dintre mamele de caz și 67,2% dintre mamele de control.
• Totalul a 150 de cazuri de expuneri la nitrofurantoină.
• Au fost analizate 66 de asocieri ale defectelor congenitale.
  • Nitrofurantoina asociată cu un risc crescut de 4 defecte congenitale: anoftalmie sau microftalmie (SAU 3,7; 95% CI, 1.1-12.2), sindromul hipoplazic al inimii stângi (SAU 4.2; 95% CI, 1.9-9.1), defecte ale septului atrial (SAU 1.9; 95% CI, 1.1-3.4) și buza despicată cu despicătură a palatului (SAU 2.1; IC 95%, 1,2-3,9)
  • Risc crescut de malformații congenitale identificat și cu peniciline (deficiență a membrelor intercalare) și cefalosporine (defecte ale septului atrial), totuși nu există o rată crescută a defectelor congenitale identificat cu utilizarea tetraciclinei. Notă: tetraciclinele au fost clasificate drept categorii D – dovezi pozitive ale riscului fetal uman.
• Take Home Point: Acest studiu a fost afectat de o prejudecată iremediabilă a amintirii, a inclus un număr relativ mic de expuneri totale la cazurile de nitrofurantoină. Îi lipsește valabilitatea feței, având în vedere că tetraciclinele (un teratogen cunoscut) păreau asociate cu mai puține evenimente adverse decât penicilinele sau cefalosporinele.

Studiul nr. 2: Ailes, Gilboa, Gill și colab. Cercetarea defectelor de naștere, 2016 (Citat în buletinul CDC)

• Studiu de control al cazului bazat în SUA folosind chestionare.
• Mămicile de caz și de control au fost intervievate telefonic în engleză sau spaniolă folosind un chestionar computerizat la 6 săptămâni până la 24 de luni după naștere.
• Mămicile au întrebat dacă au un ITU în orice moment, cu 3 luni înainte de concepție și până la naștere, și ce antibiotic li s-a prescris.
• Nici o verificare de către autorii studiului a cronologiei sau a preciziei amintirii pacientului.
• Rată de participare scăzută, cu 67% dintre mamele de caz și 64% dintre mamele de control.
• Total de 60 de cazuri de expuneri la nitrofurantoină.
• 22 de asociații de defecte congenitale analizate.
  • Nu există o creștere semnificativă a riscului, cu excepția 1: risc crescut de fisuri orale (OR 1,97; 95% CI, 1,10-3,53) , care a apărut la 37 de pacienți.
• Nu s-a observat niciun risc crescut printre alte 21 de categorii, inclusiv subseturile de fisuri orale ale palatului și fisurii buzelor – numai când Aceste subseturi au fost combinate dacă rezultatul a îndeplinit semnificația statistică.
• Autorii au remarcat că defectele congenitale individuale sunt rare, iar riscurile absolute ar trebui să conducă la luarea deciziilor de tratament.
• Take Home Point: Acesta a fost un studiu extrem de mic, defectuos în mod similar cu tendința de rechemare.

Studiul nr. 1 și studiul nr. 2 sunt studii de caz-control, care sunt, în general, un design de studiu util pentru apariții rare sau atunci când există un lungă perioadă de latență între expunere și manifestarea bolii (de exexpunerea la antibiotice în primul trimestru și dezvoltarea ulterioară a defectelor congenitale), totuși ele sunt, prin natura lor, supuse unor prejudecăți de selecție și observare și sunt predispuse la confundanți greu de controlat (alte expuneri sau factori care pot explica defectele congenitale observate) . De exemplu, în aceste studii, pacienții nu au putut să-și amintească detaliile altor medicamente eliberate fără prescripție medicală – un potențial factor de confuzie imens în cazul medicamentelor OTC obișnuite legate de defecte congenitale, cum ar fi AINS. Mai mult, deși pacienții sunt adesea asortați controlului, nu este posibil să se determine dacă defectele congenitale sunt asociate cu expunerea (antibioticul) sau cu boala de bază (infecția tractului urinar). În cele din urmă, studiile caz-control nu permit determinarea ratelor de incidență și nu pot determina relațiile de cauzalitate între expunere și rezultat (doar asociațiile).

Studiul nr. 3: Nordeng, Lupattelli, Romoren și Koren. Obstetrică și ginecologie, 2013.

• Studiu de cohortă bazat pe populație din Norvegia.
• Au fost analizate 180.120 sarcini totale, inclusiv 5.794 de expuneri la nitrofurantoină (1.334 în primul trimestru).
  • Informațiile privind expunerea la antibiotice au fost extrase din baza de date norvegiană cu prescripții. S-a presupus că orice antibiotic eliberat a fost consumat de pacient și acest lucru a fost considerat ca expunere la antibiotic.
• Pacienții expuși la nitrofurantoină erau „mai bolnavi” – mai probabil fumați în timpul sarcinii și să nu luați acid folic înainte și în timpul sarcinii în comparație cu femeile neexpuse din grupul de control.
• Nu a existat nicio asociere cu malformații majore (OR 0,79; IC 95% 0,55-1,13) sau cu o malformație cardiovasculară (OR 0,95; IÎ 95% 0,55-1,64) la femeile cărora li s-a administrat nitrofurantoină în primul trimestru, comparativ cu femeile neexpuse din grupul de control.
• Nu a existat nicio asociere între expunerea la utilizarea nitrofurantoinei în primul trimestru și riscul pentru oricare dintre cele 11 malformații specifice predefinite.
  • Niciuna dintre expunerile la 1.334 de nitrofurantoină din primul trimestru nu a dezvoltat o fisură orală.
• Take Home Point: În acest studiu amplu la nivel de populație, nu numai că nitrofurantoina nu a fost asociată cu un risc crescut de malformații congenitale, niciun singur pacient expus nu a dezvoltat o fisură orală.

Studiul nr. 4: Goldberg, Koren, Landau și colab. Farmacologie clinică, 2013

• Studiu de cohortă bazat pe populația israeliană.
• Au fost analizate 105.492 sarcini totale, inclusiv 1.319 expuneri la nitrofurantoină în primul trimestru.
  • Informații privind defectele congenitale și expunerea la nitrofurantoină obținute din patru baze de date legate, inclusiv înregistrări HMO (acoperind 70% din populația districtului) și spitalul regional (efectuând 98% din livrările din regiune).
• Nu a existat nicio asociere între expunerea la utilizarea nitrofurantoinei în primul trimestru și riscul apariției unor malformații congenitale.
  • Niciunul dintre cei 1.319 pacienți expuși nitrofurantoinei nu a dezvoltat o fisură orală.
• Take Home Point: într-un alt studiu amplu la nivel de populație, nitrofurantoina nu a fost din nou asociată cu un risc crescut de malformații congenitale și niciun singur pacient expus nu a dezvoltat o fisură orală.

Studiul nr. 3 și studiul nr. 4 sunt ambele studii de cohortă, care sunt întotdeauna limitate de informații informațiile disponibile în înregistrările utilizate pentru revizuire, care pot fi incomplete sau inexacte. De exemplu, ambele studii au folosit auto-raportarea stării de fumat (un agent de confuzie notoriu sub-raportat) pentru datele de control. Studiile de cohortă sunt, de asemenea, susceptibile la confuzii semnificative. În ambele studii nu există nicio garanție că antibioticul prescris / umplut a fost luat deloc sau pentru întreaga durată în care a fost prescris.

De luat: Toate cele patru studii care examinează asocierea dintre nitrofurantoină și defecte congenitale sunt studii observaționale . Aceste studii sunt susceptibile de a aminti părtinire și confundanți incontrolabili, iar adevărata incidență a bolilor rare este adesea dificil de examinat. Cu toate acestea, nu există dovezi convingătoare ale vreunui risc semnificativ de anomalii fetale cu utilizarea nitrofurantoinei în primul trimestru.

De ce este important: infecțiile tractului urinar complică până la 10% din sarcini și netratate și subtratate infecțiile au fost asociate cu greutăți scăzute la naștere, travaliu prematur și sepsis neonatal (Delzell 2010). În timp ce cefalexina (prima linie recomandată în ITU în primul trimestru de ACOG) este de obicei eficientă în majoritatea infecțiilor tractului urinar, rezistența crescândă a unor izolate la cefalosporine, precum și a organismelor gram-pozitive pe care cefalexina nu are activitate – precum E. faecalis, care a reprezentat până la 12% din culturi într-o investigație recentă (Huttner 2018) – este îngrijorător.Cu siguranță, la pacienții cu utilizare recentă a antibioticelor sau la care testarea indică lipsa nitriților urinari (sugerând o probabilitate crescută de infecție cu E. faecalis (Larson 1997) (Weisz 2010)), se pare că riscul infecției subtratate depășește posibilitatea de malformație congenitală.

Recomandare: Avizul comitetului ACOG recomandând reținerea nitrofurantoinei, cu excepția cazului în care sunt disponibili agenți alternativi, ar trebui revizuit. Medicii de urgență ar trebui să aibă un prag scăzut pentru a prescrie nitrofurantoină pentru pacienții cu infecții ale tractului urinar în primul trimestru de sarcină, în special atunci când există suspiciuni pentru organisme rezistente la cefalosporină – adică pacienți cu utilizare recentă a antibioticelor, organisme rezistente anterioare sau nitriți – urinale negative. Luarea deciziilor comune și documentarea cu privire la îngrijorarea clinică pot concilia această bună practică cu avizul ACOG.

1. Comitetul pentru practica obstetrică. „Avizul comisiei nr. 717: sulfonamide, nitrofurantoină și risc de defecte congenitale.” Obstetrică și ginecologie 130.3 (2017): e150. (PMID: 28832488)
2. Crider, Krista S. și colab. „Utilizarea medicamentelor antibacteriene în timpul sarcinii și riscul de defecte congenitale: studiu național de prevenire a defectelor congenitale.” Arhive de pediatrie & medicină pentru adolescenți 163.11 (2009): 978-985. (PMID: 19884587)
3. Ailes, Elizabeth C. și colab. „Asocierea între utilizarea antibioticelor în rândul femeilor însărcinate cu infecții ale tractului urinar în primul trimestru și defecte congenitale, studiu național de prevenire a defectelor congenitale 1997-2011.” Partea A: Cercetarea defectelor congenitale: Teratologie clinică și moleculară 106.11 (2016): 940-949. (PMID: 27891788)
4. Nordeng, Hedvig și colab. „Rezultate neonatale după expunerea gestațională la nitrofurantoină.” Obstetrică & Ginecologie 121.2, PARTEA 1 (2013): 306-313. (PMID: 23344280)
5. Goldberg, Ori și colab. „Expunerea la nitrofurantoină în primul trimestru de sarcină și riscul de malformații majore.” Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 991-995. (PMID: 124142)
6. Delzell JE, Lefevre ML. „Infecții ale tractului urinar în timpul sarcinii”. Am Fam Physician 61.3 (2000): 713-720. (PMID: 10695584)
7. Huttner, Angela și colab. Efectul nitrofurantoinei de 5 zile față de doza unică de fosfomicină asupra rezolvării clinice a infecției necomplicate a tractului urinar inferior la femei: un studiu clinic randomizat. Jama 319.17 (2018): 1781-1789. (PMID: 29710295)
8. Larson, Michael J. și colab. „Pot fi utilizate rezultatele azotatului urinar pentru a ghida alegerea antimicrobiană pentru infecția tractului urinar ?.” Jurnalul de medicină de urgență 15.4 (1997): 435-438. (PMID: 9279691)
9. Weisz, Dany, Jamie A. Seabrook și Rodrick K. Lim. „Prezența nitriților urinari este un predictor semnificativ al susceptibilității infecției urinare pediatrice la cefalosporinele din prima și a treia generație”. Journal of Emergency Medicine 39.1 (2010): 6-12. (PMID: 18757159)

Post Peer Review de: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

Următoarele două file schimbă conținutul de mai jos.

• Biografie
• Ultimele mesaje

Rick Pescatore

Director de cercetare clinică, Departamentul de Medicină de UrgențăCrozer- Keystone HealthcareChester, PA

Ultimele mesaje ale lui Rick Pescatore (vezi toate)

• Rimegepant și antagonism neuropeptidic inflamator în migrenă – 29 august 2019
• REBELCast Ep63: LIDOKET – Lidocaina IV pentru colica renală? – 18 februarie 2019
• REBEL Cast Ep 61: Întrebări de diagnostic în infecțiile tractului urinar la vârstnici – 3 ianuarie 2019