Share
Lipoproteina (a) sau Lp (a), este o particulă distinctivă cu două componente: un nucleu lipoproteic care seamănă cu LDL, împreună cu o coajă care conține apolipoproteină (a) sau apo (a). De asemenea, este distinctiv pentru că a fost numită una dintre frontierele finale în gestionarea lipidelor – și pentru un motiv întemeiat. Nivelurile crescute de Lp (a) din sânge se datorează în primul rând variațiilor genetice ale genei LPA care codifică apo (a) și nu pot fi reduse prin dietă, exerciții fizice sau terapii actuale de scădere a lipidelor.
„
„ Prin combinarea efectelor aterosclerotice ale LDL cu efectele protrombotice ale apo (a), Lp (a) crescut oferă în esență o dublă whammy a efectelor aterotrombotice nocive pentru persoanele afectate ”, explică Steven Nissen, MD , Chief Academic Officer al Cleveland Clinics Heart & Vascular Institute.
Aceste efecte se manifestă ca un risc crescut – și adesea un curs accelerat – de boli cardiovasculare, mai ales infarct miocardic prematur (MI), tromboembolism venos și stenoză aortică calcifică.
Interesant, în ciuda progresului în reducerea LDL-C în ultimele trei decenii, rămâne un subgrup de pacienți ale căror niveluri de LDL-C nu scad după cum era de așteptat după terapia optimă cu statine sau alte medicamente hipolipemiante icatii. În unele dintre aceste cazuri de așa-numită rezistență la statine, vinovatul este un nivel foarte ridicat de Lp (a), care contribuie la nivelurile măsurate în laborator de LDL-C.
Domeniul și scala risc
Nivelurile normale de Lp (a) sunt considerate a fi mai mici de 25 mg / dL, cu risc semnificativ de evenimente aterotrombotice care încep la niveluri cuprinse între 50 și 70 mg / dL și cresc după aceea. Și acest risc nu este deloc rar: 64 de milioane de rezidenți din SUA au un nivel de Lp (a) de 60 mg / dL sau mai mare. Peste 3 milioane au niveluri de 180 mg / dL sau mai mult, ceea ce conferă riscuri extrem de ridicate.
În ciuda unor mize clinice atât de răspândite și semnificative, nivelurile de Lp (a) sunt rareori măsurate în practica clinică, în principal pentru că există Nu au existat farmacoterapii eficiente care să reducă Lp (a) până în prezent. Aceasta include statine, care, de fapt, pot crește ușor nivelurile de Lp (a).
Această absență a terapiilor se va încheia în curând, cu toate acestea, datorită uneia sau mai multor abordări de reducere a genei la reducerea Lp (a) acum sub investigație.
Abordarea unei abordări oligonucleotidice antisens
Abordarea cea mai îndepărtată implică terapia oligonucleotidică antisens (ASO) și este punctul central al unui nou studiu internațional de fază 3 cu Cleveland Clinic centru coordonator, dr. Nissen în calitate de președinte al studiului și șef de co-secție a clinicii Cleveland Cardiologie preventivă, Leslie Cho, MD, în calitate de investigator principal.
„Abordarea ASO a silențierii genetice implică ADN monocatenar care se leagă de ARN messenger, care este ulterior degradat astfel încât mesajul de a produce apo (a) să nu fie transmis niciodată „, explică dr. Nissen (vezi figura).” Este ca și cum ai opri gena LPA responsabilă pentru Lp crescut ( a) niveluri. ”
Figura. Mecanismul de acțiune al terapiei antisens Lp (a). Oligonucleotida antisens (ASO) este o catenă asemănătoare ADN-ului care se combină cu ARN-ul mesager responsabil de producerea apolipoproteinei (a) sau Apo (a). Complexul Apo (a) și ASO este ulterior degradat de RNaze. În absența Apo (a), particula Lp (a) nu poate fi asamblată, iar nivelurile circulante scad cu până la 80%.
El observă că terapia ASO specializată, cunoscută sub numele de APO (a) -LRx, este conjugat cu N-acetil-galactozamină (GalNAc3), un ligand eficient pentru receptorul asialoglicoproteinei de pe suprafața hepatocitelor. „Această abordare ajută terapia să se acumuleze în ficat, astfel încât să nu rezidă prea mult în circulație, ceea ce minimizează efectele adverse potențiale”, spune el.
Conjugarea cu GalNAc3 a crescut potența terapiei până la 30- ori peste cea a ASO părinte, permițând o dozare mult mai mică și o toleranță îmbunătățită. În datele publicate recent din faza 2 a studiului la 286 de pacienți (N Engl J Med. 2020; 382: 244-255), 20 mg de APO (a) -LRx o dată pe săptămână nivelurile plasmatice de Lp (a) reduse cu o medie de 80%, fără probleme notabile de siguranță.
Un studiu de patru ani cu rezultate clinice
Noul studiu de fază 3 pe care Dr. Nissen prezidează, cunoscut sub numele de Lp (a) HORIZON (NCT04043552), își propune să evalueze definitiv eficacitatea și siguranța APO (a) -LRx la 7.680 de pacienți din întreaga lume. Participanții vor avea o boală coronariană și vor cădea într-unul din cele două a) straturi: ≥70 mg / dL și ≥90 mg / dL.Vor primi o terapie de fond optimă, inclusiv statine, și vor fi randomizați la patru ani de terapie fie cu placebo, fie cu APO (a) -LRx 80 mg administrat prin injecție subcutanată o dată pe lună.
Lp (a) HORIZON un studiu de rezultate, măsura principală fiind timpul până la prima apariție a obiectivului compozit al morții cardiovasculare, IM non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal sau revascularizare coronariană urgentă care necesită spitalizare. Rezultatele vor fi evaluate pentru ambele straturi ale nivelurilor inițiale de Lp (a) (≥70 și ≥90 mg / dL). Finalizarea studiului este de așteptat în 2024.
„Acesta este un studiu cu implicații enorme asupra sănătății publice”, notează dr. Nissen. „Reducerea Lp (a) reprezintă într-adevăr una dintre ultimele frontiere în gestionarea lipidelor. Suntem optimiști pe măsură ce investigația începe. ”
Share
- oligonucleotid antisens dislipidemie lipoproteină (a) Lp (a)