HopkinsMedicine (Română)

La începutul anului 2016, Loughran s-a regăsit în biroul Johns Hopkins al lui Mohammad Khoshnoodi, profesor asistent de neurologie. Aici, în cele din urmă, a primit un antrenament amănunțit. „Dr. Khoshnoodi a făcut o analiză a sângelui mult mai extinsă decât oricine altcineva”, spune Loughran. „A făcut studii de conducere nervoasă pentru a vedea dacă am deteriorat nervii cu fibre mari, ceea ce nu am făcut. Și mi-a luat trei biopsii ale pielii din picior ”. Ideea de a extrage probe de piele a sunat ciudat la început, spune Loughran. Dar dacă asta era ceea ce se cerea, el era joc.

Tehnica utilizării biopsiilor cutanate pentru a evalua neuropatia periferică a fost inițiată la Johns Hopkins la începutul anilor 1990 de Justin McArthur, care prezidează acum Departamentul de Neurologie, și regretatul John Griffin, unul dintre cei mai cunoscuți neurologi din istoria Johns Hopkins. Un avantaj major al acestor biopsii este că permit măsurarea obiectivă și cuantificabilă a leziunilor nervoase. Acestea pot fi preluate secvențial din aceleași site-uri pe o perioadă de luni sau ani, permițând cercetătorilor să vadă exact cum se schimbă nervii și structurile lor de susținere în timp și cum afectarea afectării neurologice este modificată de starea de bază a pacientului (dacă adică diabetul, expunerea la chimioterapie sau altceva).

Biopsiile cutanate secvențiale au devenit un instrument din ce în ce mai puternic pentru descoperirea misterelor neuropatiei. Primăvara trecută, Khoshnoodi și cinci colegi Johns Hopkins au publicat un studiu mult discutat în JAMA Neurology care a oferit câteva descoperiri provocatoare. Studiul a luat în considerare biopsiile cutanate care au fost luate secvențial de la 52 de pacienți cu neuropatie la Johns Hopkins între 2002 și 2010, împreună cu biopsiile de la 10 voluntari sănătoși pentru comparație.

Prima constatare izbitoare a studiului a fost că pacienții cu afectarea reglării glucozei – o afecțiune cunoscută adesea sub numele de prediabet – a văzut neuropatiile lor progresând la fel de agresiv ca pacienții cu diabet zaharat. Cea de-a doua constatare a fost că leziunile nervoase au crescut la fel de repede la nivelul coapselor superioare ale pacienților ca și la degetele de la picioare și picioare, unde aceștia și-au perceput simptomele.

„Acest studiu întărește ideea că neuropatia timpurie tinde să progreseze „, spune Michael Polydefkis 93, profesor de neurologie și autorul principal al lucrării.” Medicii de asistență primară ar trebui să o ia întotdeauna în serios, chiar dacă pacientul vorbește doar despre o ușoară amorțeală. „

Faptul că prediabetul poate provoca neuropatii la fel de severe ca diabetul integral este relativ bine cunoscut în rândul neurologilor și endocrinologilor, spune Khoshnoodi, dar nu este suficient de apreciat de către medicii generalisti. Studiul secvențial de biopsie a pielii ar trebui să fie un apel de trezire, spune el. „Dacă așteptăm până când acești pacienți au neuropatie cu fibre mari, am pierdut inutil timpul și funcția nervoasă”, spune el. „Acesta este încă un motiv pentru a fi agresivi în ceea ce privește controlul nivelului de glucoză al pacienților.”

Lăsată nesupravegheată, spune Polydefkis, neuropatia periferică poate avansa la tipuri mai severe de disfuncție neurologică, inclusiv probleme cu echilibrul, reglarea tensiunii arteriale și dificultăți la mers. În acest studiu, 14 din 52 de pacienți cu neuropatie cu fibre mici au progresat către neuropatie ușoară cu fibre mari, ceea ce înseamnă că reflexele gleznei lor au fost reduse și au fost mai puțin sensibili la vibrațiile unui diapazon. Astfel de probleme sunt adesea un preludiu la deficite mai severe de mișcare și senzație.

Deși Loughran a ajuns la Johns Hopkins prea târziu pentru a participa la acel studiu secvențial special de biopsie a pielii, cele trei specimene luate de la gleznă au confirmat că pielea lui avea o densitate semnificativ redusă de nervi cu fibre mici – semnul clasic al neuropatiei periferice cu fibre mici.

Loughran spune că a fost recunoscător pentru un diagnostic definitiv după luni de confuzie și anxietate. Deși în prezent nu există tratamente care să inverseze ușor neuropatia în situația Loughran, durerea neuropatiei periferice poate fi ameliorată cu diferite combinații de medicamente anti-convulsive, antidepresive și analgezice opioide.

Nici unul dintre aceste medicamente pot vindeca afecțiunea sau chiar încetini progresia acesteia. Ceea ce poate încetini progresia neuropatiei – cel puțin pentru mulți pacienți – este corectarea cauzei de bază. Dacă neuropatia pacientului este cauzată în principal de diabet sau prediabet, controlul strict al nivelului de glucoză din sânge prin dietă, exerciții fizice și medicamente poate face trucul. Dacă neuropatia este cauzată de un deficit de vitamina B12, acest lucru este de obicei simplu de corectat. Dacă chimioterapia este ticălosul, pacientul și oncologul său ar putea dori să ia în considerare o modificare a tratamentului.

„Biopsiile cutanate ne pot spune exact câtă neuropatie aveți, dar nu ne spun nimic despre cauza „, spune Ahmet Hoke, profesor de neurologie și un alt autor al studiului.” Prelucrarea sângelui devine cheie.Analiza sângelui ne ajută să stabilim etiologia. ”

În cazul lui Loughran, analiza sângelui a sugerat puternic prediabet. El acționează în consecință. „Am tăiat băuturi răcoritoare”, spune el, „și încerc să mă întorc la exerciții fizice”.

Pentru mulți pacienți, ultimul pas este mai ușor de spus decât de făcut. „Le spunem să facă mișcare”, spune Polydefkis, „dar mișcarea poate fi intolerabilă din cauza durerii arzătoare și a șocurilor electrice din picioare. De aceea, este atât de important să găsiți combinația corectă de medicamente pentru a controla simptomele neuropatiei. Aceste medicamente nu vor vindeca neuropatia, dar vor permite pacienților să fie mai activi, ceea ce, la rândul lor, ajută la controlul glucozei atunci când diabetul este un factor. ” Înotul și alte exerciții care nu poartă greutate sunt adesea cele mai bune opțiuni, adaugă Polydefkis.

Hoke remarcă faptul că studiul secvențial de biopsie a pielii aruncă, de asemenea, lumină asupra problemei încă nesigură a motivului pentru care exact diabetul și prediabetul tind să afecteze nervi. Unele teorii au subliniat faptul că cei mai lungi neuroni senzoriali, care se extind de la nivelul coloanei vertebrale până la degetele de la picioare, au nevoi metabolice imense datorită raporturilor lor extreme suprafață-volum. Disfuncțiile metabolice asociate diabetului, conform acestei teorii, îngreunează neuronii lungi să își echilibreze necesarul de energie și, în cele din urmă, nu mai funcționează corect. Alți oameni de știință au subliniat un model mai simplu și mai mecanic. Se spune că diabetul dăunează încet vaselor de sânge care alimentează nervii cu oxigen și substanțe nutritive. Neuropatia diabetică, în această perspectivă, este în mare parte o problemă a vasculaturii.

Studiile Johns Hopkins tind să susțină teoria metabolică, spun Hoke și Polydefkis (deși ambii adaugă că problemele contribuie probabil). „Ceea ce este atât de interesant”, spune Hoke, „este că vedem daune care sunt la fel de grave în prediabet ca și în diabet. Acest lucru sugerează că nu cantitatea globală de glucoză este cea care provoacă neuropatia, ci, în schimb, fluctuațiile rapide ale nivelului de glucoză. Există ceva despre acele fluctuații pe care celulele nervoase nu le pot tolera. ”

Dar pacienții care au fost diagnosticați cu diabet sau prediabet, dar nu au simptome de neuropatie? „Dacă aș fi în această situație, aș fi vigilent”, spune Polydefkis. „Există motive să credem că leziunile nervoase apar deja la astfel de pacienți. Aș fi foarte atent să încerc să-mi mențin nivelul de glucoză stabil. ”

Povestea lui Howell Todd a început la fel ca a lui Loughran. S-a retras ca președinte al universității în 2001, mutându-se într-o fermă de 55 de acri din Tennessee. Aștepta cu nerăbdare să-și petreacă zilele citind și crescând culturi. Nu la mult timp după pensionare, însă, a început să observe o furnicătură ciudată în picioare când făcea mișcare pe antrenorul său eliptic.

„La început, a fost doar inconfortabil”, spune el. „Apoi, a început să progres. A ajuns la punctul în care mă trezeam la 2:30 dimineața cu picioarele în flăcări. ”

În 2012, a zburat la Johns Hopkins pentru un antrenament. La fel ca Loughran, Todd a avut biopsii cutanate care au indicat în mod clar neuropatia periferică. Spre deosebire de Loughran, totuși, Todd s-a dovedit a nu avea nici o cauză identificabilă – fără diabet sau prediabet, fără hiperlipidemie, fără deficit de B12. Al său este unul dintre cele aproximativ 20 la sută din cazurile de neuropatie periferică care sunt clasificate drept idiopatice.

Acestea sunt cazurile pe care Polydefkis le consideră cele mai frustrante. Tot ce poate face ca neurolog este să sugereze medicamente pentru a ține sub control simptomele. (El a recomandat ca Todd să înceapă un regim zilnic de pregabalină și tramadol, o combinație despre care Todd spune că i-a servit bine timp de patru ani.)

Todd spune că se bucură că a făcut drumul până la Johns Hopkins, chiar dacă nu există la îndemână un leac miraculos. „Dr. Polydefkis a avut un mod excelent de noptieră”, spune el. „El și toți cei de acolo și-au luat timp să discute cu mine. Voi avea 73 de ani în această toamnă și sunt în continuare capabil să fac lucrări de întreținere la fermă, atâta timp cât îmi urmez limitele. Nu cred că aș fi putut face asta fără medicamentele pe care le-a sugerat. ”

Deși în prezent nu există tratamente care să inverseze ușor neuropatia periferică, cercetătorii Johns Hopkins analizează o serie de potențiale ținte moleculare pentru medicamente și sunt, de asemenea, implicați activ în planificarea studiilor clinice.

Hoke a studiat medicamente care ar putea oferi protecție celulelor nervoase ale pacienților cu cancer înainte de a începe chimioterapia. În 2014, el și colegii săi au selectat mii de compuși dintr-o bibliotecă de droguri Johns Hopkins. Au descoperit că etoxichinul – un antioxidant care este uneori folosit ca aditiv pentru hrana animalelor de companie – pare să protejeze nervii expuși la paclitaxel și cisplatină, două dintre cele mai cunoscute medicamente chimioterapeutice neurotoxice. În ultimele luni, Hoke și Polydefkis au testat, de asemenea, etoxichinul pe modele animale de neuropatie diabetică, cu rezultate promițătoare.Pentru a apropia aceste studii de studiile clinice la om, echipa a primit recent una dintre subvențiile inaugurale de la Louis B. Thalheimer Fund for Translational Research, un nou efort al Johns Hopkins de a accelera dezvoltarea descoperirilor universitare.

Polydefkis este, de asemenea, implicat într-un studiu clinic internațional cu un nou medicament care poate fi eficient împotriva unei tulburări neuropatice moștenite rare și devastatoare. Afecțiunea, cunoscută sub numele de polineuropatie amiloidă familială cu transtiretină, afectează aproximativ 10.000 de persoane din întreaga lume, de obicei izbitoare la vârsta mijlocie.

„Proteina transtiretinină are în mod normal o structură de trifoi cu patru frunze”, spune Polydefkis. „Dar la oameni care moștenesc această afecțiune, are o structură malformată și se aglomerează în nervi. Când aceste depozite se acumulează, nervii periferici încep să funcționeze defectuos, iar pacientul experimentează neuropatie periferică. Boala implică în cele din urmă nervii senzoriali, motori și autonomi și este fatală. ”

Studiul clinic în curs evaluează un medicament cunoscut sub numele de patisiran, care inhibă producția ficatului de proteine malformate. Polydefkis și colegii săi au un rol specific: să examineze biopsiile cutanate trimise la fiecare câteva luni de la participanții la studii din întreaga lume. „Am primit biopsii din Brazilia, din Norvegia, din tot felul de locuri”, spune Polydefkis. „Am văzut unele îmbunătățiri dramatice în timp, în nervii acestor pacienți. Este un exemplu de formă severă de neuropatie periferică, o formă fatală, care pare să se schimbe în fața ochilor noștri. ”

Între timp, Loughran s-a înscris pentru un studiu care va monitoriza îndeaproape starea neuropatică a pacienților. , controlul glucozei, tensiunii arteriale și o mare varietate de alte variabile, cu un ochi către dezvoltarea unei înțelegeri mai profunde a modului în care acești factori se afectează reciproc.

„Simptomele mele se îmbunătățesc treptat”, spune el. „I În cele din urmă am ajuns la punctul în care măcar pot să fac niște exerciții. La început erau ambele picioare – față, spate, peste tot. Acum a regresat până la fundul picioarelor. Și acum, când am auzit despre acest posibil prediabet, mă voi întoarce la sala de sport. ”