Utilizarea următoarelor medicamente este strict contraindicată din cauza potențialului de efecte grave de interacțiune medicamentoasă:
Astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă și terfenadină:
Au fost raportate niveluri crescute de cisapridă la pacienții cărora li s-au administrat concomitent claritromicină și cisapridă. Acest lucru poate duce la prelungirea intervalului QT și aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și torsada vârfurilor. S-au observat efecte similare la pacienții care au luat concomitent claritromicină și pimozidă (vezi pct. 4.3). cum ar fi prelungirea intervalului QT, tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într-un studiu efectuat pe 14 voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de claritromicină și terfenadină a dus la creșterea de 2 până la 3 ori a nivelului seric al metabolitului acid al terfenadinei și la prelungirea intervalului QT care nu a dus la niciun efect clinic detectabil. . Efecte similare au fost observate la administrarea concomitentă de astemizol și alte macrolide.
Alcaloizi ergot:
Rapoartele de după punerea pe piață indică faptul că administrarea concomitentă de claritromicină cu ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută a ergotului caracterizată prin vasospasm și ischemie a extremităților și a altor țesuturi, inclusiv a sistemului nervos central. Administrarea concomitentă de claritromicină și alcaloizi de ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Midazolam oral
Când midazolam a fost administrat concomitent cu comprimate de claritromicină (500 mg de două ori pe zi), ASA a midazolamului a fost a crescut de 7 ori după administrarea orală de midazolam. Administrarea concomitentă de midazolam oral și claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Inhibitori ai HMG-CoA Reductazei (statine)
Este contraindicată utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct. 4.3). ) deoarece aceste statine sunt metabolizate pe scară largă prin CYP3A4 și tratamentul concomitent cu claritromicină crește concentrația plasmatică a acestora, ceea ce crește riscul miopatiei, inclusiv rabdomioliza. Au fost primite rapoarte de rabdomioliză pentru pacienții care au luat claritromicină concomitent cu aceste statine. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată pe parcursul tratamentului.
Se recomandă prudență la prescrierea claritromicinei cu statine. În situațiile în care utilizarea concomitentă a claritromicinei cu statine nu poate fi evitată, se recomandă prescrierea celei mai mici doze înregistrate de statină. Se poate lua în considerare utilizarea unei statine care nu depinde de metabolismul CYP3A (de exemplu, fluvastatină). Pacienții trebuie monitorizați pentru a observa semne și simptome ale miopatiei. mustul) poate induce metabolismul claritromicinei. Acest lucru poate duce la niveluri subterapeutice de claritromicină care duc la o eficacitate redusă. Mai mult, ar putea fi necesar să se monitorizeze nivelurile plasmatice ale inductorului CYP3A, care ar putea fi crescute datorită inhibiției administrării concomitente de rifabutină și claritromicină a dus la o creștere a rifabutinei și la scăderea nivelului seric al claritromicinei, împreună cu un risc crescut de uveită.
Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate de a afecta concentrațiile circulante de claritromicină; poate fi necesară ajustarea dozelor de claritromicină sau luarea în considerare a tratamentelor alternative .
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină și rifapentină
Inducători puternici ai sistemului de metabolism al citocromului P450, cum ar fi efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină și rifapentină, pot accelera metabolismul claritromicinei și astfel scade nivelurile plasmatice ale claritromicinei, crescând în același timp cele ale 14-OH-claritromicinei, un metabolit care este, de asemenea, activ microbiologic. Deoarece activitățile microbiologice ale claritromicinei și 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru diferite bacterii, efectul terapeutic dorit ar putea fi afectat în timpul administrării concomitente de claritromicină și inductori enzimatici.
Etravirină
Claritromicină expunerea a fost scăzută de etravirină; cu toate acestea, concentrațiile metabolitului activ, 14-OH-claritromicină, au fost crescute.Deoarece 14-OH-claritromicina are activitate redusă împotriva complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea generală împotriva acestui agent patogen poate fi modificată; prin urmare, ar trebui luate în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul MAC.
Fluconazol
Administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg pe zi și claritromicină 500 mg de două ori pe zi la 21 de voluntari sănătoși a dus la creșteri ale media concentrației minime de claritromicină (Cmin) la starea de echilibru și aria de sub curbă (ASC) de 33% și respectiv 18%. Concentrațiile la starea de echilibru ale metabolitului activ 14-OH-claritromicină nu au fost afectate semnificativ de administrarea concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Ritonavir
Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de ritonavir 200 mg la fiecare opt ore și claritromicină 500 mg la fiecare 12 ore a dus la o inhibare marcată a metabolismul claritromicinei. Cmaxul claritromicinei a crescut cu 31%, Cmin a crescut cu 182% și ASC a crescut cu 77% odată cu administrarea concomitentă de ritonavir. S-a observat o inhibiție esențial completă a formării 14-OH-claritromicinei. Datorită ferestrei terapeutice mari pentru claritromicină, nu ar trebui să fie necesară reducerea dozelor la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, pentru pacienții cu insuficiență renală, trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozelor: Pentru pacienții cu CLCR 30 până la 60 ml / min, doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%. Pentru pacienții cu CLCR < 30 mL / min, doza de claritromicină trebuie scăzută cu 75%. Doze de claritromicină mai mari de 1 g / zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.
Ajustări similare ale dozei trebuie luate în considerare la pacienții cu funcție renală redusă atunci când ritonavirul este utilizat ca amplificator farmacocinetic cu alți inhibitori ai proteazei HIV. inclusiv atazanavir și saquinavir (vezi secțiunea de mai jos, Interacțiuni medicamentoase bidirecționale).
Efectul claritromicinei asupra altor produse medicamentoase
Interacțiuni bazate pe CYP3A
Co- administrarea de claritromicină, despre care se știe că inhibă CYP3A, și un medicament metabolizat în principal de CYP3A poate fi asociată cu creșteri ale concentrațiilor medicamentului care ar putea crește sau prelungi efectele terapeutice și adverse ale medicamentului concomitent.
Utilizarea claritromicinei este contraindicată la pacienții cărora li se administrează substraturi CYP3A astemizol, cisapridă, domperidonă, pimozidă și terfenadină din cauza riscului de prelungire QT și aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și torsade de puncte (vezi secțiunile 4.3 și 4.4).
Utilizarea claritromicinei este, de asemenea, contraindicată cu alcaloizi de ergot, midazolam oral, inhibitori de HMG CoA reductază metabolizați în principal de CYP3A4 (de exemplu lovastatină și simvastatină), colchicină, ticagrelor și ranolazină ( a se vedea secțiunea 4.3).
Este necesară precauție în cazul în care claritromicina este administrată concomitent cu alte medicamente cunoscute ca fiind substraturi ale enzimei CYP3A, mai ales dacă substratul CYP3A are o marjă de siguranță îngustă (de exemplu carbamazepină) și / sau substratul este metabolizat pe larg de această enzimă. Pot fi luate în considerare ajustări ale dozelor și, atunci când este posibil, concentrațiile serice ale medicamentelor metabolizate în principal de CYP3A trebuie monitorizate îndeaproape la pacienții care primesc concomitent claritromicină. Medicamentele sau clasele de medicamente despre care se știe sau se suspectează că sunt metabolizate de aceeași izozimă CYP3A includ (dar această listă nu este cuprinzătoare) alprazolam, carbamazepină, cilostazol, ciclosporină, disopiramidă, ibrutinib, metilprednisolonă, midazolam (intravenos), omeprazol, anticoagulante orale de exemplu warfarină), antipsihotice atipice (de exemplu quetiapină), chinidină, rifabutină, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam și vinblastină.
Medicamentele care interacționează prin mecanisme similare prin alte izozime din sistemul citocromului P450 includ fenitoina, teofilina și valproat.
Antiaritmice
Au fost raportate post-comercializare de torsade de vârf care au apărut odată cu utilizarea concomitentă a claritromicinei și chinidinei sau disopiramidei. Electrocardiogramele trebuie monitorizate pentru prelungirea intervalului QT în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente. Nivelurile serice de chinidină și disopiramidă trebuie monitorizate în timpul terapiei cu claritromicină.
Au fost raportate după punerea pe piață a hipoglicemiei cu administrarea concomitentă de claritromicină și disopiramidă. Prin urmare, nivelul glicemiei trebuie monitorizat în timpul administrării concomitente de claritromicină și disopiramidă.
Agenți hipoglicemici orali / insulină
Cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum ar fi nateglinida și repaglinida, inhibarea enzimei CYP3A prin poate fi implicată claritromicină și poate provoca hipolgicemie atunci când este utilizată concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glucozei.
Omeprazol
Claritromicina (500 mg la fiecare 8 ore) a fost administrată în asociere cu omeprazol (40 mg pe zi) la subiecți adulți sănătoși. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru ale omeprazolului au fost crescute (Cmax, AUC0-24 și t1 / 2 au crescut cu 30%, 89% și, respectiv, 34%), prin administrarea concomitentă de claritromicină. Valoarea medie a pH-ului gastric pe 24 de ore a fost de 5,2 când omeprazolul a fost administrat singur și 5,7 când omeprazolul a fost administrat concomitent cu claritromicină.
Sildenafil, tadalafil și vardenafil
Fiecare dintre acești inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puțin parțial, de CYP3A, iar CYP3A poate fi inhibat de claritromicină administrată concomitent. Administrarea concomitentă de claritromicină cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil ar duce probabil la o expunere crescută la inhibitorii fosfodiesterazei. Reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil și vardenafil ar trebui luată în considerare atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu claritromicină.
Teofilină, carbamazepină
Rezultatele studiilor clinice indică faptul că a existat un nivel modest, dar statistic creștere semnificativă (p≤ 0,05) a nivelurilor circulante de teofilină sau carbamazepină atunci când oricare dintre aceste medicamente a fost administrat concomitent cu claritromicină. Este posibil să fie necesară luarea în considerare a reducerii dozelor.
Tolterodină
Calea principală de metabolizare a tolterodinei este prin izoforma 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într-un subgrup al populației lipsite de CYP2D6, calea identificată a metabolismului este prin CYP3A. În acest subgrup de populație, inhibarea CYP3A are ca rezultat concentrații serice semnificativ mai mari de tolterodină. O reducere a dozei de tolterodină poate fi necesară în prezența inhibitorilor CYP3A, cum ar fi claritromicina în populația săracă de metabolizatori CYP2D6.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu, alprazolam, midazolam, triazolam)
Când midazolam a fost administrat concomitent cu comprimate de claritromicină (500 mg de două ori pe zi), ASC a midazolamului a crescut de 2,7 ori după administrarea intravenoasă de midazolam. Dacă midazolamul intravenos este administrat concomitent cu claritromicină, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape pentru a permite ajustarea dozei. Administrarea midazolamului pe cale oromucoasă, care ar putea ocoli eliminarea pre-sistemică a medicamentului, va duce probabil la o interacțiune similară cu cea observată după midazolam intravenos, mai degrabă decât administrarea orală. Aceleași precauții ar trebui să se aplice și altor benzodiazepine care sunt metabolizate de CYP3A, inclusiv triazolam și alprazolam. Pentru benzodiazepinele care nu sunt dependente de CYP3A pentru eliminarea lor (temazepam, nitrazepam, lorazepam), este puțin probabilă o interacțiune clinică importantă cu claritromicina.
Au existat rapoarte după punerea pe piață a interacțiunilor medicamentoase și a sistemului nervos central ( SNC) (de exemplu, somnolență și confuzie) cu utilizarea concomitentă de claritromicină și triazolam. Se recomandă monitorizarea pacientului pentru creșterea efectelor farmacologice ale SNC.
Alte interacțiuni medicamentoase
Colchicină
Colchicina este un substrat atât pentru CYP3A cât și pentru transportorul de eflux, P- glicoproteină (Pgp). Claritromicina și alte macrolide sunt cunoscute pentru a inhiba CYP3A și Pgp. Când claritromicina și colchicina sunt administrate împreună, inhibarea Pgp și / sau CYP3A de către claritromicină poate duce la expunerea crescută la colchicină. (vezi secțiunile 4.3 și 4.4).
Digoxin
Se consideră că digoxina este un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina P (Pgp). Claritromicina inhibă Pgp. Când claritromicina și digoxina sunt administrate împreună, inhibarea Pgp de către claritromicină poate duce la o expunere crescută la digoxină. Concentrații serice crescute de digoxină la pacienții cărora li s-au administrat concomitent claritromicină și digoxină au fost, de asemenea, raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piață. Unii pacienți au prezentat semne clinice în concordanță cu toxicitatea digoxinei, inclusiv aritmii potențial fatale. Concentrațiile serice de digoxină trebuie monitorizate cu atenție în timp ce pacienții primesc simultan digoxină și claritromicină.
Zidovudină
Administrarea orală simultană de comprimate de claritromicină și zidovudină la pacienții adulți infectați cu HIV poate duce la scăderea constantă -concentrații de zidovudină de stat. Deoarece claritromicina pare să interfereze cu absorbția zidovudinei administrate simultan pe cale orală, această interacțiune poate fi evitată în mare măsură prin eșalonarea dozelor de claritromicină și zidovudină pentru a permite un interval de 4 ore între fiecare medicament. Această interacțiune nu pare să apară la pacienții copii infectați cu HIV care iau suspensie de claritromicină cu zidovudină sau dideoxinozină. Această interacțiune este puțin probabilă atunci când claritromicina se administrează prin perfuzie intravenoasă.
Fenitoină și Valproat
Au existat rapoarte spontane sau publicate de interacțiuni ale inhibitorilor CYP3A, inclusiv claritromicină cu medicamente despre care nu se crede că sunt metabolizat de CYP3A (de exfenitoină și valproat). Determinările nivelului seric sunt recomandate pentru aceste medicamente atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicină. Au fost raportate niveluri serice crescute.
Interacțiuni medicamentoase bidirecționale
Atazanavir
Atât claritromicina, cât și atazanavirul sunt substraturi și inhibitori ai CYP3A și există dovezi ale o interacțiune bidirecțională a medicamentului. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la o creștere de 2 ori a expunerii la claritromicină și la o scădere cu 70% a expunerii la 14-OH-claritromicină, cu o creștere de 28% a ASC ale atazanavirului. Datorită ferestrei terapeutice mari pentru claritromicină, nu ar trebui să fie necesară reducerea dozelor la pacienții cu funcție renală normală. Pentru pacienții cu funcție renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml / min), doza de claritromicină trebuie scăzută cu 50%. Pentru pacienții cu clearance-ul creatininei < 30 mL / min, doza de claritromicină trebuie scăzută cu 75% folosind o formulare adecvată de claritromicină. Dozele de claritromicină mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie administrate concomitent cu inhibitori ai proteazei. (de exemplu verapamil, amlodipină, diltiazem) din cauza riscului de hipotensiune. Concentrațiile plasmatice de claritromicină, precum și blocanții canalelor de calciu pot crește datorită interacțiunii. Hipotensiune arterială, bradiaritmii și acidoză lactică au fost observate la pacienții care au luat concomitent claritromicină și verapamil. Claritromicina poate crește nivelul plasmatic al itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate crește nivelul plasmatic al claritromicinei. Pacienții care iau concomitent itraconazol și claritromicină trebuie monitorizați îndeaproape pentru a observa semne sau simptome de efect farmacologic crescut sau prelungit. dovezi ale unei interacțiuni bidirecționale cu medicamentele. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) și saquinavir (capsule moi de gelatină, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoși a dus la valori stabile ale ASC și Cmax ale saquinavirului care au fost cu 177% și 187% mai mari decât cele observate cu saquinavir singur. Valorile ASC și Cmax ale claritromicinei au fost cu aproximativ 40% mai mari decât cele observate numai cu claritromicină. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când cele două medicamente sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp la dozele / formulările studiate. Observațiile din studiile de interacțiune medicamentoasă folosind formularea capsulei de gelatină moale pot să nu fie reprezentative pentru efectele observate folosind capsula de gelatină tare saquinavir. Observațiile din studiile de interacțiune medicamentoasă efectuate numai cu saquinavir pot să nu fie reprezentative pentru efectele observate în terapia cu saquinavir / ritonavir. Când saquinavirul este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie luate în considerare efectele potențiale ale ritonavirului asupra claritromicinei (vezi pct. 4.5: Ritonavir). sângerarea apare, există posibilitatea unui eșec contraceptiv.