FARMACOLOGIE CLINICĂ
Efectele terapeutice ale capsulelor cu eliberare prelungită de clorhidrat de diltiazem USP (doza o dată pe zi) se crede că este legată de capacitatea sa de a inhiba afluxul celular de ioni de calciu în timpul depolarizării membranare a mușchiului neted cardiac și vascular.
Mecanisme de acțiune
Hipertensiune
Clorhidratul de diltiazem capsule cu eliberare prelungită USP (o dată pe zi) produce efectul său antihipertensiv, în principal prin relaxarea mușchiului neted vascular și scăderea rezultantă a rezistenței vasculare periferice. Mărimea reducerii tensiunii arteriale este legată de gradul de hipertensiune; astfel, indivizii hipertensivi au un efect anantihipertensiv, în timp ce există doar o scădere modestă a tensiunii arteriale în normotensivi.
Angina
Clorhidratul de diltiazem capsule cu eliberare prelungită USP (doza o dată pe zi) are S-a demonstrat că produce creșteri ale toleranței la efort, probabil datorită capacității sale de a reduce cererea de oxigen miocardic. Acest lucru se realizează prin reducerea ritmului cardiac și a tensiunii arteriale sistemice la sarcini maxime și maxime de lucru. Diltiazemul sa dovedit a fi un puternic dilatator al arterelor coronare, atât epicardice, cât și subendocardice. Spasmul arterei coronare spontan și indus de ergonovină este inhibat de diltiazem.
La modelele animale, diltiazemul interferează cu curentul lent (despolarizant) din țesutul excitabil. Aceasta determină decuplarea excitației-contracției în diferite țesuturi miocardice fără modificări în configurația potențialului de acțiune. Diltiazemul produce relaxarea musculaturii vasculare coronare netede și dilatarea atât a arterelor coronariene mari, cât și a celor mici, la niveluri de medicament, care provoacă un efect inotrop negativ puțin sau deloc. Creșteri rezultative ale fluxului sanguin coronarian (epicardic și subendocardic) apar în modele ischemice și nonischemice și sunt însoțite de scăderi dependente de doză ale tensiunii arteriale sistemice și scăderi ale rezistenței periferice.
Efecte hemodinamice și electrofiziologice
La fel ca alți antagoniști ai canalelor de calciu, diltiazemul scade conducerea sinoatrială și atrioventriculară în țesuturile izolate și are un efect inotrop negativ în preparatele izolate. La animalul intact, prelungirea intervalului AH poate fi observată la doze mai mari.
La om, diltiazemul previne spasmul spontan al arterei coronare provocat de andergonovină. Provoacă o scădere a rezistenței vasculare periferice și o scădere modestă a tensiunii arteriale la indivizii normotensivi și, în studiile de toleranță la efort la pacienții cu boli cardiace ischemice, reduce frecvența cardiacă-produsul pentru tensiunea arterială pentru orice sarcină de lucru dată. Datele studiate, în primul rând la pacienții cu funcție ventriculară bună, nu au evidențiat dovezi ale unui efect inotrop negativ; debitul cardiac, fracția de ejecție și presiunea diastolică la capătul ventriculului stâng nu au fost afectate. Astfel de date nu au valoare predictivă în ceea ce privește efectele la pacienții cu funcție ventriculară slabă, iar insuficiența cardiacă crescută a fost raportată la pacienții cu insuficiență preexistentă a funcției ventriculare. Există încă puține date despre interacțiunea diltiazemului și beta-blocantelor la pacienții cu funcție ventriculară slabă. Frecvența cardiacă în repaus este de obicei ușor redusă de diltiazem.
La pacienții hipertensivi, capsulele cu eliberare prelungită de clorhidrat de diltiazem USP (o dată pe zi) produc efecte antihipertensive atât în decubit dorsal, cât și în poziție în picioare. Într-un studiu dublu-orb, paralel, cu doză-răspuns, utilizând doze cuprinse între 90 și 540 mg o dată pe zi, clorhidratul de diltiazem capsulă cu eliberare prelungită (doză o dată pe zi) a scăzut tensiunea arterială diastolică suplimentară într-o manieră aparent liniară în intervalul entiredose studiat. Modificările tensiunii arteriale diastolice, măsurate la nivel minim, pentru placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg și 540 mg au fost -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 și respectiv 10,5 mm Hg. Hipotensiunea posturală este rar observată, luând brusc o poziție verticală. Nu este asociată tahicardie reflexă cu efectele antihipertensive cronice. Diltiazem clorhidrat cu eliberare prelungită capsule USP (o dată pe zi) scade rezistența vasculară, crește debitul cardiac (prin creșterea volumului accident vascular cerebral); și produce o ușoară scădere sau nicio modificare a ritmului cardiac. În timpul exercițiului dinamic, creșterea diastolicpresiunii este inhibată, în timp ce presiunea sistolică maximă realizabilă este de obicei redusă. Terapia cronică cu capsule cu eliberare prelungită de clorhidrat de diltiazem USP (doză o dată pe zi) nu produce nicio modificare sau crește plasmacatecolaminele. Nu a fost observată o activitate crescută a axei renină-angiotensină-aldosteron. Capsulele cu eliberare prelungită de clorhidrat de diltiazem USP (doză o dată pe zi) reduc efectele renale și periferice ale angiotensinei II.Modelele animale hipertensive răspund la diltiazem cu reduceri ale tensiunii arteriale și creșterea debitului urinar și a natriurezei fără o modificare a raportului sodiu / potasiu urinar.
Într-un studiu dublu-orb, paralel cu doza-răspuns, de la 60 mg la 480 mg o dată pe zi, clorhidratul de diltiazem cu eliberare prelungită (doză o dată pe zi) a crescut timpul până la întreruperea exercițiului în mod aliniat pe întreaga gamă de doze studiate. Îmbunătățirea reducerii timpului de exercițiu utilizând un protocol de exercițiu Bruce, măsurat după, pentru placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg și 480 mg a fost de 29, 40, 56,51, 69 și respectiv 68 de secunde . Pe măsură ce dozele de capsulă cu eliberare prelungită de clorhidrat de diltiazem (doză o dată pe zi) au fost crescute, frecvența angina generală a scăzut. Capsulă cu eliberare prelungită a clorhidratului de diltiazem (doză o dată pe zi), 180 mg o dată pe zi, sau placebo a fost administrată în cadrul unui studiu dublu-orb pacienților care au primit tratament concomitent cu nitrați cu acțiune îndelungată și / sau beta-blocante. A fost observată o creștere semnificativă a timpului până la întreruperea exercițiului și o scădere semnificativă a frecvenței globale a anginei. În acest studiu, frecvența generală a evenimentelor adverse din grupul de tratament cu capsulă cu eliberare prelungită cu diltiazem clorhidrat (doză o dată pe zi) a fost aceeași cu placebo grup.
Diltiazem intravenos în doze de 20 mg prelungește timpul de conducere AH și perioadele refractare funcționale și efective ale nodului AV cu aproximativ 20%. Într-un studiu care a implicat doze orale unice de 300 mg clorhidrat de diltiazem la șase voluntari normali, prelungirea medie maximă a PR a fost de 14%, fără cazuri mai mari de blocul AV de gradul I. Prelungirea asociată cu diltiazem a intervalului AH nu este mai pronunțată la pacienții cu bloc cardiac de primul grad. La pacienții cu sindrom sinusal bolnav, diltiazemul prelungește semnificativ durata ciclului sinusal (până la 50% în unele cazuri).
Administrarea orală cronică a topatienților cu clorhidrat de diltiazem în doze de până la 540 mg / zi a dus la creșteri mici în PRinterval și ocazional produce prelungiri anormale (vezi AVERTISMENTE).
Farmacocinetică și metabolizare
Diltiazemul este bine absorbit din extractul gastrointestinal și este supus unui efect extins de primă trecere, dând o disponibilitate absolută (comparativ cu administrarea intravenoasă) de aproximativ 40%. Diltiazemul suferă un metabolism extins, în care doar 2% până la 4% din medicamentul neschimbat apare în urină. Medicamentele care induc sau inhibă enzimele hepaticmicrosomale pot modifica dispunerea diltiazemului.
Măsurarea radioactivității totale după o scurtă administrare IV la voluntari sănătoși sugerează prezența altor metaboliți neidentificați, care ating concentrații mai mari decât cei de diltiazem și sunt eliminați mai lent; timpul de înjumătățire plasmatică al radioactivității totale este de aproximativ 20 de ore comparativ cu 2 până la 5 ore pentru diltiazem.
Studiile de legare in vitro arată că diltiazemul este legat de 70% până la 80% de proteinele plasmatice. Studiile competitive in vitro de legare a ligandului au dovedit, de asemenea, că legarea diltiazemului nu este modificată de concentrațiile terapeutice de digoxină, hidroclorotiazidă, fenilbutazonă, propranolol, acid salicilic sau warfarină. Desacetil diltiazemul este, de asemenea, prezent în plasmă la niveluri de 10% până la 20% din medicamentul de bază și este de 25% până la 50% la fel de puternic ca un vasodilatator coronarian ca diltiazemul. Concentrațiile minime terapeutice de diltiazem în plasmă par a fi în intervalul de 50 până la 200 ng / ml. Există o abatere de la liniaritate atunci când concentrațiile dozei sunt crescute; timpul de înjumătățire este ușor crescut cu doza. Un studiu care a comparat pacienții cu funcție hepatică normală cu pacienții cu ciroză a constatat o creștere a timpului de înjumătățire și o creștere cu 69% a biodisponibilității la pacienții cu insuficiență hepatică. Un singur studiu efectuat la nouă pacienți cu insuficiență renală severă nu a evidențiat nicio diferență în profilul farmacocinetic al diltiazemului în comparație cu topatienții cu funcție renală normală.
Clorhidrat de Diltiazem capsule cu eliberare prelungită (doză o dată pe zi)
Comparativ cu un regim de comprimate de diltiazem la starea de echilibru, mai mult de 95% din medicament este absorbit din formularea capsulelor cu eliberare prelungită de diltiazem clorhidrat (doză o dată pe zi). O singură doză de 360 mg din capsulă are ca rezultat niveluri plasmatice detectabile în decurs de 2 ore și niveluri plasmatice maxime între 10 și 14 ore; absorbția are loc pe tot parcursul intervalului de dozare. Când clorhidratul de diltiazem eliberat prelungit (o dată pe zi) a fost administrat concomitent cu un conținut ridicat de grăsimi la micul dejun, gradul de absorbție a diltiazemului nu a fost afectat. Doza de dozare nu are loc. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare după administrarea unică sau multiplă este de 5 până la 8 ore. Se observă o abatere de la liniaritate similară cu cea observată cu tablete de diltiazem și capsule de clorhidrat de diltiazem (de două ori pe zi).Deoarece doza de capsule cu eliberare prelungită de clorhidrat de diltiazem (o dată pe zi) este crescută de la o doză zilnică de 120 mg la 240 mg, există o creștere a zonei sub curbă de 2,7 ori. Când doza este crescută de la 240 mg la 360 mg, are loc o creștere de 1,6 ori a zonei sub curbă.