KLINISCHE FARMACOLOGIE
Werkingsmechanisme
Alfuzosine is een selectieve antagonist van postsynaptische alfa1-adrenoreceptoren, die zich in de prostaat, blaasbasis, blaashals, prostaatkapsel en prostaaturethra bevinden.
Farmacodynamiek
Alfuzosine vertoont selectiviteit voor alfa-adrenerge receptoren in de lagere urinewegen. Blokkering van deze adrenoreceptoren kan ervoor zorgen dat gladde spieren in de blaashals en prostaat ontspannen, wat resulteert in een verbetering van de urinestroom en een vermindering van de symptomen van BPH.
Cardiale elektrofysiologie
Het effect van 10 mg en 40 mg alfuzosine op QT-interval werd geëvalueerd in een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo- en actief-gecontroleerde (moxifloxacine 400 mg), 4-weg cross-over studie met een enkele dosis bij 45 gezonde blanke mannelijke proefpersonen van 19 tot 45 jaar. Het QT-interval werd gemeten op het moment van de piekplasmaconcentraties van alfuzosine. De dosis van 40 mg alfuzosine werd gekozen omdat deze dosis hogere bloedspiegels bereikt dan die bereikt worden met de gelijktijdige toediening van UROXATRAL en ketoconazol 400 mg. Tabel 3 geeft een overzicht van het effect op niet-gecorrigeerde QT en gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) met verschillende correctiemethoden (Fridericia, populatiespecifieke en onderwerpspecifieke correctiemethoden) op het moment van piekplasmaconcentraties alfuzosine. Van geen enkele van deze correctiemethoden is bekend dat deze meer geldig is. De gemiddelde verandering van de hartslag geassocieerd met een dosis van 10 mg alfuzosine in deze studie was 5,2 slagen / minuut en 5,8 slagen / minuut met 40 mg alfuzosine. De verandering in hartslag met moxifloxacine was 2,8 slagen / minuut.
Tabel 3. Gemiddelde QT- en QTc-veranderingen in msec (95% BI) vanaf baseline bij Tmax (ten opzichte van placebo) met verschillende methodologieën om voor te corrigeren effect van de hartslag.
Het QT-effect bleek groter voor 40 mg vergeleken met 10 mg alfuzosine. Het effect van de hoogste bestudeerde dosis alfuzosine (vier keer de therapeutische dosis) leek niet zo groot als dat van de actieve controle moxifloxacine bij zijn therapeutische dosis. Deze studie was echter niet bedoeld om directe statistische vergelijkingen te maken tussen de geneesmiddelen of de dosisniveaus. Er is geen signaal van Torsade de Pointes in de uitgebreide postmarketingervaring met alfuzosine buiten de Verenigde Staten. Een afzonderlijke postmarketing QT-studie evalueerde het effect van gelijktijdige toediening van 10 mg alfuzosine met een geneesmiddel met een vergelijkbare QT-effectgrootte. In deze studie was de gemiddelde placebo-afgetrokken QTcF-verhoging van alfuzosine 10 mg alleen 1,9 msec (bovengrens 95% BI, 5,5 msec). De gelijktijdige toediening van de twee geneesmiddelen vertoonde een verhoogd QT-effect in vergelijking met beide geneesmiddelen alleen. Deze QTcF-toename was niet meer dan een additief. Hoewel deze studie niet was opgezet om directe statistische vergelijkingen tussen geneesmiddelen te maken, bleek de QT-toename met beide geneesmiddelen samen gegeven lager te zijn dan de QTcF-toename die werd waargenomen met de positieve controle moxifloxacine 400 mg. De klinische impact van deze QTc-veranderingen is onbekend.
Farmacokinetiek
De farmacokinetiek van UROXATRAL is geëvalueerd bij volwassen gezonde mannelijke vrijwilligers na eenmalige en / of meervoudige toediening met dagelijkse doses variërend van 7,5 mg tot 30 mg, en bij patiënten met BPH in doses van 7,5 mg tot 15 mg.
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van UROXATRAL 10 mg-tabletten onder gevoede omstandigheden is 49%. Na meervoudige toediening van 10 mg UROXATRAL onder gevoede omstandigheden, is de tijd tot maximale concentratie 8 uur. Cmax en AUC0-24 zijn respectievelijk 13,6 (SD = 5,6) ng / ml en 194 (SD = 75) ng · u / ml. UROXATRAL vertoont een lineaire kinetiek na eenmalige en meervoudige dosering tot 30 mg. Steady-state plasmaspiegels worden bereikt met de tweede dosis UROXATRAL-toediening. De plasmaconcentraties van alfuzosine in evenwichtstoestand zijn 1,2 tot 1,6 keer hoger dan die waargenomen na een enkele toediening.
Effect van voedsel
Zoals geïllustreerd in figuur 1, is de mate van absorptie 50% lager onder nuchtere omstandigheden. Daarom moet UROXATRAL elke dag met voedsel en bij dezelfde maaltijd worden ingenomen.
Figuur 1 – Gemiddelde (SEM) alfuzosine plasmaconcentratie-tijdprofielen na een enkele toediening van UROXATRAL 10 mg tabletten aan 8 gezonde midden- Oudere mannelijke vrijwilligers in Fed- en Fasted-staten
Distributie
Het distributievolume na intraveneuze toediening aan gezonde mannelijke vrijwilligers van middelbare leeftijd was 3,2 l / kg. Resultaten van in vitro onderzoeken geven aan dat alfuzosine matig wordt gebonden aan menselijke plasma-eiwitten (82% tot 90%), met lineaire binding over een breed concentratiebereik (5 tot 5.000 ng / ml).
Metabolisme
Alfuzosine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, waarbij slechts 11% van de toegediende dosis onveranderd in de urine wordt uitgescheiden.Alfuzosine wordt gemetaboliseerd via drie metabole routes: oxidatie, O-demethylering en N-dealkylering. De metabolieten zijn niet farmacologisch actief. CYP3A4 is de belangrijkste leverenzymisovorm die betrokken is bij zijn metabolisme.
Excretie
Na orale toediening van 14C-gelabelde alfuzosine-oplossing wordt de radioactiviteit na 7 dagen hersteld (uitgedrukt als een percentage van de toegediende dosis) was 69% in de ontlasting en 24% in de urine. Na orale toediening van UROXATRAL 10 mg tabletten is de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd 10 uur.
Specifieke populaties
Geriatrisch gebruik
Bij een farmacokinetische beoordeling tijdens fase 3 klinische onderzoeken bij patiënten met BPH, was er geen verband tussen piekplasmaconcentraties van alfuzosine en leeftijd. De dalconcentraties waren echter positief gecorreleerd met de leeftijd. De concentraties bij proefpersonen ≥75 jaar waren ongeveer 35% hoger dan bij proefpersonen jonger dan 65 jaar.
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetische profielen van UROXATRAL 10 mg tabletten bij proefpersonen met normale nierfunctie (CLCR > 80 ml / min), milde stoornis (CLCR 60 tot 80 ml / min), matige stoornis (CLCR 30 tot 59 ml / min) en ernstige stoornis (CLCR < 30 ml / min) werden vergeleken. Deze spelingen werden berekend met de Cockcroft-Gault-formule. Ten opzichte van proefpersonen met een normale nierfunctie waren de gemiddelde Cmax- en AUC-waarden met ongeveer 50% verhoogd bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis.
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van UROXATRAL zijn niet onderzocht bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Bij patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-categorieën B en C) was de schijnbare plasmaklaring (CL / F) verminderd tot ongeveer een derde tot een vierde van die waargenomen bij gezonde proefpersonen. Deze vermindering van de klaring resulteert in drie tot vier keer hogere plasmaconcentraties van alfuzosine bij deze patiënten in vergelijking met gezonde proefpersonen. Daarom is UROXATRAL gecontra-indiceerd bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie.
Gebruik bij kinderen
UROXATRAL-tabletten zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij pediatrische patiënten.
Geneesmiddel Geneesmiddelinteracties
Metabole interacties
CYP3A4 is de belangrijkste leverenzymisovorm die betrokken is bij het metabolisme van alfuzosine.
Krachtige CYP3A4-remmers
Herhaalde orale toediening van 400 mg / dag ketoconazol, een krachtige remmer van CYP3A4, verhoogde de Cmax van alfuzosine met een factor 2,3 en de AUClast met een factor 3,2, na een enkele dosis van 10 mg alfuzosine.
In een andere studie herhaalde orale toediening van een lagere (200 mg / dag) dosis ketoconazol verhoogde de alfuzosine Cmax met 2,1 keer en de AUClast met 2,5 keer, na een enkele dosis van 10 mg alfuzosine.
Daarom is UROXATRAL gecontra-indiceerd voor gelijktijdige toediening met krachtige remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol of ritonavir) vanwege verhoogde blootstelling aan alfuzosine.
Matige CYP3A4-remmers
Diltiazem
Herhaalde gelijktijdige toediening van 240 mg / dag van diltiazem, een matig krachtige remmer van CYP3A4, met 7,5 mg / dag (2,5 mg driemaal dagelijks) alfuzosine (equivalent aan de blootstelling aan UROXATRAL) verhoogde de Cmax en AUC0-24 van alfuzosine respectievelijk 1,5 en 1,3 keer. Alfuzosine verhoogde de Cmax en AUC0-12 van diltiazem 1,4-voudig. Hoewel in deze studie geen veranderingen in de bloeddruk werden waargenomen, is diltiazem een antihypertensief medicijn en kan de combinatie van UROXATRAL en antihypertensiva bij sommige patiënten hypotensie veroorzaken.
In menselijke levermicrosomen, bij concentraties die worden bereikt bij de therapeutische dosis, remde alfuzosine de CYP1A2-, 2A6-, 2C9-, 2C19-, 2D6- of 3A4-iso-enzymen niet. In de primaire kweek van menselijke hepatocyten induceerde alfuzosine geen CYP1A-, 2A6- of 3A4-iso-enzymen.
Andere interacties
Warfarine
Toediening van meerdere doses van een tablet met onmiddellijke afgifte formulering van alfuzosine 5 mg tweemaal daags gedurende zes dagen aan zes gezonde mannelijke vrijwilligers had geen invloed op de farmacologische respons op een eenmalige orale dosis warfarine van 25 mg.
Digoxine
Herhaalde gelijktijdige toediening UROXATRAL 10 mg tabletten en digoxine 0,25 mg / dag gedurende 7 dagen hadden geen invloed op de steady-state farmacokinetiek van beide geneesmiddelen.
Cimetidine
Herhaalde toediening van 1 g / dag cimetidine verhoogd zowel alfuzosine Cmax- als AUC-waarden met 20%.
Atenolol
Eenmalige toediening van 100 mg atenolol met een enkele dosis van 2,5 mg van een alfuzosinetablet met onmiddellijke afgifte bij acht gezonde jonge mannelijke vrijwilligers verhoogde alfuzosine Cmax- en AUC-waarden met respectievelijk 28% en 21%. Alfuzosine verhoogde de Cmax- en AUC-waarden van atenolol met respectievelijk 26% en 14%. In deze studie veroorzaakte de combinatie van alfuzosine met atenolol een significante verlaging van de gemiddelde bloeddruk en de gemiddelde hartslag.
Hydrochloorthiazide
Eenmalige toediening van 25 mg hydrochloorthiazide veranderde de farmacokinetische parameters van alfuzosine niet. Er was geen bewijs van farmacodynamische interactie tussen alfuzosine en hydrochloorthiazide bij de 8 patiënten in dit onderzoek.
Klinische onderzoeken
Er waren twee primaire werkzaamheidsvariabelen in deze drie onderzoeken. De International Prostate Symptom Score (IPSS of AUA Symptom Score) bestaat uit zeven vragen die de ernst van zowel irriterende (frequentie, urgentie, nycturie) als obstructieve (onvolledige lediging, stoppen en starten, zwakke stroom en duwen of persen) symptomen beoordelen , met mogelijke scores variërend van 0 tot 35 waarbij hogere numerieke scores op de IPSS totale symptoomscore een grotere ernst van de symptomen vertegenwoordigen. De tweede werkzaamheidsvariabele was de maximale urinestroomsnelheid. De piekstroomsnelheid werd gemeten net voor de volgende dosis in onderzoek 2 en gemiddeld 16 uur na toediening in onderzoeken 1 en 3.
Er was een statistisch significante afname van de uitgangswaarde tot de laatste beoordeling (week 12) in de IPSS totale symptoomscore versus placebo in alle drie de onderzoeken, wat wijst op een vermindering van de ernst van de symptomen (tabel 5 en figuren 2, 3 en 4).
Tabel 4 – Gemiddelde verandering (SD) van Basislijn tot week 12 in internationale prostaatsymptoomscore in drie gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken
Figuur 2 – Gemiddelde verandering ten opzichte van de basislijn in IPSS totale symptoomscore: onderzoek 1
Figuur 3 – Gemiddelde Verandering ten opzichte van de basislijn in IPSS totale symptoomscore: proef 2
Figuur 4 – Gemiddelde verandering vanaf baseline in IPSS totale symptoomscore: proef 3
Piek urinestroomsnelheid was statistisch significant verhoogd vanaf de basislijn tot de laatste beoordeling (week 12) versus placebo in onderzoeken 1 en 2 (tabel 5 en figuren 5, 6 en 7).
Tabel 5 – Gemiddelde (SD) verandering van baseline tot week 12 in piekurinestroomsnelheid (ml / sec) in drie gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken
Figuur 5 – Gemiddelde verandering ten opzichte van de basislijn in piekurinestroomsnelheid (ml / s): proef 1
Figuur 6 – Gemiddelde verandering vanaf basislijn in piekurinestroomsnelheid (ml / s): proef 2
Figuur 7 – Gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in piekurinestroomsnelheid (ml / s): proef 3
Gemiddelde totale IPSS afgenomen bij de eerste geplande waarneming a t Dag 28 en het gemiddelde piekdebiet namen toe vanaf de eerste geplande observatie op dag 14 in proef 2 en 3 en dag 28 in proef 1.