うつ病様症候群の脆弱性要因としての初期の有害な経験
ストレスダイアシスモデルは、遺伝的脆弱性または素因と有害との相互作用を前提としています大うつ病性障害の発生におけるライフイベント。かなりの研究が、大うつ病の発症の促進因子としての有害な初期の経験および/または大外傷への曝露の寄与を支持している（Dunner et al。、1979; Anisman and Zacharko、1982; Ambelas、1987; Brown et al。、1987 ; Nemeroff、1991; Heim et al。、1997）。うつ病の発症につながる一次欠陥の多くの理論が提供されていますが（Duman et al。、1997）、現在の10年間の多くの研究は、2つの理論に焦点を当てています：中央グルココルチコイド受容体システムの機能不全（Holsboer etal。 、1994、1995）および中央CRFシステムの調節不全（Nemeroff、1996; Heit et al。、1997）。もちろん、これらの理論は相互に排他的ではありません。
うつ病中に発生する中枢神経系の根本的な病因と病態生理学的適応は、適切な実験動物モデルがないために解明するのが困難でした（Kessler et al 。、1994）。 Willner（1995）は、顔や構成概念妥当性など、うつ病の動物モデルを検証するための複数の基準を提供しました。残念ながら、提案された基準のいくつかは、疾患の病因の先験的な知識を必要とし、したがって、どのモデルでも満たすことができません。成体ラットをさまざまなストレッサーに数週間にわたって毎日曝露することからなる慢性軽度ストレス（CMS）モデルは、うつ病の症状の多くを再現することに成功しており、これらの効果は抗うつ薬治療によって元に戻すことができます（Papp et al。、1996; Willner、1997）。モデルには、優れた予測妥当性、顔の妥当性、および構成概念妥当性があります。ただし、効果の持続時間は可変であり、モデルには遺伝的要素がありません。 Pucilowskiと同僚（1993）は、うつ病の推定遺伝子動物モデルであるラットの高コリン作動性フリンダースセンシティブライン（FSL）にCMSを適用し、ストレス誘発性無快感症がFSL対コントロールフリンダースレジスタントライン（FRL）で増加することを発見しました。ラット。
私たちの研究に基づいて、新生児の母性分離ラットは、少なくともうつ病様症候群の発症に対する脆弱性の適切なモデルを提供すると考えています。これらの動物は、CRF分泌過多、デキサメタゾンを介した負のフィードバック抵抗、不安様行動の増強、無快感症など、HPA軸の調節不全を示します。さらに、大うつ病性障害で観察される病態生理学を媒介すると仮定されている神経回路の多くは、成体のHMS180動物で機能の安定した変化を示します。最後に、これらの成体動物を抗うつ薬で慢性的に治療すると、これまでに観察されたすべての機能障害が少なくとも部分的に逆転します。
大うつ病性障害や動物モデルで観察された症状の多くは、外因性の中央投与によって誘発されます。 CRF、ストレスに対する哺乳類の内分泌、自律、行動、および免疫学的反応を調整する神経ペプチド（Heinrichs et al。、1995）。多数の前臨床および臨床研究により、母体分離したラットとうつ病患者の両方が、HPA軸活動の亢進と脳脊髄液（CSF）中のCRF濃度の上昇によって証明されるように、CRF神経伝達の明らかな増加を示すことが示されています（Heit et al。、1997）。これらの観察の結果として、大脳辺縁系および視床下部のCRF活動の増加は、情動障害の精神病理学に関連しています。臨床研究は、薬物を含まないうつ病患者が血清コルチゾール濃度の上昇、合成糖質コルチコイドデキサメタゾン投与後のコルチゾール抑制の失敗（Evans et al。、1983a、b）、脳脊髄液CRF濃度の上昇（Nemeroff et al。 al。、1984; Banki et al。、1987）、前頭皮質におけるCRF受容体結合の減少（Nemeroff et al。、1988）、外因性CRFに対する鈍化されたACTH応答（Gold et al。、1986; Amsterdam etal。 、1987）、および肥大した下垂体および副腎（Kathol et al。、1989; Nemeroff et al。、1992）。電気けいれん療法後または臨床的回復後に高コルチゾール血症およびCSFCRF濃度の上昇が正常化するため、CRF神経伝達およびHPA軸活動のこれらの明らかな増加は、現在、うつ病の特性マーカーではなく状態を表すと考えられています（Nemeroff et al。、1991; Amsterdam etal。 al。、1998）。しかし、蓄積された証拠は、大うつ病性障害の発症のための遺伝的または環境的負荷のある集団の間で、これらのシステムの機能に微妙な特性マーカーが存在する可能性があることを示唆しています（Holsboer et al。、1995; Lauer et al。、1998; Modell et al。、 1998）。
視床下部および視床下部外のCRF神経回路の調節不全に加えて、HMS180ラットとうつ病患者もノルアドレナリン作動性およびセロトニン作動性システムの調節不全を共有しているようです（Owens and Nemeroff、1994; Mongeau et al。、1997）。確かに、ほとんどの抗うつ薬の作用の薬理学的メカニズムは、NAおよび/または5-HT神経伝達を増加させることです。抗うつ薬は、その薬理作用メカニズムに基づいていくつかのクラスに分類されます。これらのクラスには、三環系および四環系抗うつ薬（TCA）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、および非定型抗うつ薬が含まれます。ただし、臨床効果をもたらす抗うつ薬によって開始される神経化学的カスケードはまだ決定されていません。これらのさまざまなクラスの抗うつ薬は、同様の臨床効果（約65％）を持ち、完全な治療活性を生み出すには通常4〜8週間の治療が必要です。
抗うつ薬の慢性効果を調査する多くの研究が正常に行われています。 、ストレスのない動物。このアプローチは便利ですが、抗うつ薬治療後の臨床的回復の最終的なメカニズムについて多くの洞察を提供しない可能性があります。抗うつ薬は、うつ病ではない人の気分を高めません（Sindrup et al。、1990）。したがって、初期の有害な経験にさらされたラットと同じように、正常なラットで同じ神経化学的イベントのカスケードを引き起こす可能性は低いです。この論文を支持するために、慢性抗うつ薬治療は正常ラットの基礎CRF発現に一貫した影響を与えませんが、ストレス誘発性のCRF発現の増加を防ぐことができます（Brady et al。、1992; Heilig M and Ekman、1995; Stout etal。 、1997）。さらに、高揚した下垂体-副腎反応とCSF CRF濃度は、うつ病患者と母性分離ラットの両方で慢性抗うつ薬治療によって正常化されますが、対照集団では変化しません。抗うつ薬はHPA軸の活動を変化させ、HPA軸の中心的な構成要素を変化させるため、Bardenら（Barden et al。、1995）は、その作用機序の少なくとも一部はこれらの変化によるものであると仮定しています。
母体分離モデルは、大うつ病の病態生理学と抗うつ薬の作用機序を調査するのに適していると信じています。この仮説を支持して、さまざまなクラスの抗うつ薬が母体の分離表現型を弱めるか逆転させるという予備的な証拠を得ました。たとえば、母性的に分離された動物における局所的なCRF発現の増加は、抗うつ薬のパロキセチンによる慢性治療によって弱められることがわかりました（Plotsky et al。、unpublishedcommunication）。さらに、パロキセチンまたは非定型抗うつ薬ミルタザピンによる慢性治療は、母性的に分離されたラットの行動および内分泌ストレス反応を正常化します（Plotsky et al。、1996; Ladd et al。、1997）。これらの観察結果は、母体の分離パラダイムがうつ病様症候群のモデルであり、したがって、この疾患の病態生理学と抗うつ薬の作用機序を調査できる手段であることを証明しています。
最初の数ヶ月の間に薬理学的抗うつ療法を中止した患者の約50％は、うつ病エピソードに再発します（Hirschfeld、1996）。この観察は、抗うつ療法が臨床的回復に到達するだけでなく、それを維持するためにも必要であることを示唆している。治療を中止すると、薬剤の安定化効果がなくなり、再発の頻度と重症度が高まります。この再発の根底にあるイベントの神経化学的カスケードは、主要な情動エピソードの開始と平行しているというのが私たちの仮説です。したがって、抗うつ薬の離脱に関連する神経化学的カスケードを調査することにより、うつ病の病態生理学の解明を試みます。私たちの研究室からの予備データは、パロキセチン投与後の母体分離表現型の正常化が成体HMS180ラットの薬物離脱で逆転することを明らかにし、母体分離パラダイムが情動状態の病態生理学を調査するのに適していることを示唆しています。