共有
リポタンパク質（a）またはLp（a）は、2つの特徴的な粒子ですコンポーネント：LDLに似たリポタンパク質コアと、アポリポタンパク質（a）またはapo（a）を含むシェル。また、脂質管理の最後のフロンティアの1つと呼ばれていることも特徴的であり、それには正当な理由があります。血中Lp（a）レベルの上昇は、主にapo（a）をコードするLPA遺伝子の遺伝的変異によるものであり、食事療法、運動療法、または現在の脂質低下療法では低下させることができません。
A ダブルワーミー
「LDLのアテローム性動脈硬化作用とapo（a）の血栓形成促進作用を組み合わせることにより、Lp（a）の上昇は、影響を受けた個人に有害なアテローム血栓性作用の二重の苦痛を本質的にもたらします」とスティーブンニッセン医学博士は説明します、クリーブランドクリニックハートのチーフアカデミックオフィサー&血管研究所。
これらの影響は、心血管疾患、特に特に加速するリスクの高まりとして現れます。早期心筋梗塞（MI）、静脈血栓塞栓症、石灰化大動脈狭窄。
興味深いことに、過去30年間でLDL-Cの低下が進んだにもかかわらず、LDL-Cレベルが低下しない患者のサブセットが残っています。スタチンまたは他の脂質低下薬による最適な治療後に予想通りに落ちるications。いわゆるスタチン耐性のこれらのケースのいくつかでは、原因は非常に高レベルのLp（a）であり、これは実験室で測定されたLDL-Cのレベルに寄与します。
範囲と規模リスク
通常のLp（a）レベルは25 mg / dL未満と見なされ、アテローム血栓性イベントの重大なリスクは50〜70 mg / dLのレベルで始まり、その後上昇します。そして、そのリスクはまったく珍しいことではありません。6400万人の米国居住者のLp（a）レベルは60 mg / dL以上です。 300万人以上のレベルが180mg / dL以上であり、非常に高いリスクをもたらします。
このように広範かつ重要な臨床的利害関係があるにもかかわらず、Lp（a）レベルが臨床診療で測定されることはめったにありません。これまで、効果的なLp（a）低下薬物療法はありませんでした。これには、実際にLp（a）レベルをわずかに上昇させる可能性のあるスタチンが含まれます。
ただし、現在下にあるLp（a）減少に対する1つ以上の遺伝子サイレンシングアプローチのおかげで、この治療法の欠如は間もなく終了する可能性があります。調査。
アンチセンスオリゴヌクレオチドアプローチの採用
最も遠いアプローチはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）療法を含み、クリーブランドクリニックを使用して新たに開始された国際第3相試験の焦点です。調整センター、研究委員長としてのニッセン博士、および予防心臓学のクリーブランドクリニック共同セクション責任者、主任研究者としてのレスリーチョ、MD。
「遺伝子サイレンシングへのASOアプローチには、一本鎖DNAが含まれます。メッセンジャーRNAに結合し、その後分解されるため、apo（a）を生成するメッセージが送信されることはありません」とニッセン博士は説明します（図を参照）。「Lpの上昇の原因となるLPA遺伝子をオフにしているようです。 a）レベル。」
図。 Lp（a）アンチセンス療法の作用機序。アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）は、アポリポタンパク質（a）またはApo（a）の生成に関与するメッセンジャーRNAと結合するDNAのような鎖です。 Apo（a）とASOの複合体は、その後RNaseによって分解されます。 Apo（a）がないと、Lp（a）粒子を組み立てることができず、循環レベルが最大80％低下します。
彼は、 APO（a）-LRxは、肝細胞表面のアシアロ糖タンパク質受容体の効率的なリガンドであるN-アセチルガラクトサミン（GalNAc3）と結合しています。 「このアプローチは、治療が肝臓に蓄積するのを助け、循環にあまり存在しないようにし、潜在的な副作用を最小限に抑えます」と彼は言います。
GalNAc3との結合は、治療の効力を最大30まで高めました-親ASOのそれを倍増し、はるかに低い投与量と改善された忍容性を可能にします.286人の患者で新たに発表された第2相試験データ（N EnglJMed。2020; 382：244-255）では、20 mgのAPO（a）-LRx週に1回、血漿Lp（a）レベルが平均80％低下し、顕著な安全性の問題はありませんでした。
4年間の臨床転帰試験
ニッセンは、Lp（a）HORIZON（NCT04043552）として知られる議長を務め、世界中の7,680人の患者を対象にAPO（a）-LRxの有効性と安全性を明確に評価することを目指しています。参加者は冠動脈疾患を確立し、2つのLp（ a）層：≥70mg/ dLおよび≥90mg/ dL。彼らは、スタチンを含む最適なバックグラウンド療法を受け、プラセボまたはAPO（a）-LRx 80mgのいずれかを月に1回皮下注射する4年間の治療にランダム化されます。
Lp（a）HORIZONは 心血管死、致命的でないMI、致命的でない脳卒中、または入院を必要とする緊急の冠状動脈血行再建術の複合エンドポイントが最初に発生するまでの時間を主要な尺度とする結果試験。 アウトカムは、ベースラインLp（a）レベル（70以上および90mg / dL以上）の両方の層について評価されます。 研究の完了は2024年に予定されています。
「これは公衆衛生に多大な影響を与える試験です」とニッセン博士は述べています。「Lp（a）の減少は確かに脂質管理の最後のフロンティアの1つです。 この調査が進行中であるため、私たちは楽観的です。」
シェア
- アンチセンスオリゴヌクレオチド脂質異常症リポタンパク質（a）Lp（a）