小児期発症統合失調症

統合失調症の明確な単一の病因は特定されていません。ほとんどの理論は、小児期発症統合失調症（COS）の原因として遺伝的および環境的寄与の両方を受け入れています。

英国の子供たちの環境リスク縦断的双生児研究からのデータのレビューが見つかりました小児期の精神病症状は家族性で遺伝性です。これらの症状は社会的危険因子に関連しています。 5歳での認知障害;自家飼育の危険因子; 5歳での行動的、感情的、教育的問題。自傷行為などの併存疾患。したがって、小児精神病性障害は、発達過程の障害のマーカーである可能性があります。

さらに、青年期後期または成人期初期の統合失調症の通常の発症と比較して、小児期の早期発症統合失調症の出現は、統合失調症の遺伝的負荷の増加による可能性があります。環境要因による初期の中枢神経系（CNS）の損傷。

遺伝的リスク

いくつかの要因が遺伝的リスクを示唆しています。早期発症型統合失調症（EOS）の患者の一等親血縁者は、一般集団と比較して統合失調症を発症するリスクが5〜20倍高くなっています。統合失調症の子供の一親等の血縁者は、統合失調症および統合失調症スペクトラム障害の有病率が高い。デンマークでの双子の研究では、統合失調症の患者の双子は、最初の双子が22歳より前に病気と診断または提示された場合、統合失調症を発症するリスクが4.7倍高いと結論付けました。彼らは22歳未満のより具体的な年齢範囲を研究しなかったが、（22歳以上の年齢区分に基づいて）最初の診断で年齢が全体的に減少すると、2番目の双子の診断のリスクが大幅に増加すると述べた。

ピッツバーグ高リスク研究では、統合失調症患者の若い親族の調査結果には次のものが含まれていました。

• 高軸Iの精神病理学、特に注意欠陥多動性障害（ADHD）と行動障害の割合

• 親戚の間で表現された感情の増加

• 感情表現の高い親戚の子孫における精神病理学の傾向

• 注意力の低下、空間作業記憶、および実行機能

• 軟性神経学的兆候の増加

• 扁桃体、海馬、および上側頭葉のボリュームの減少

• 徐波睡眠の減少

統合失調症の個人の一等親血縁者は、患者の検査で見られるのと同様の眼の滑らかな追跡運動に障害があります。 th統合失調症。ある研究では、COS患者の健康な兄弟が、患者に見られたのと同じパターンで脳灰白質を減少させたことがわかりました。

13歳より前に統合失調症を発症した国立精神衛生研究所の患者を調べたところ、細胞遺伝学的異常の割合が10％であることが明らかになりました。 1q21.1、15q13.3、22q11.2欠失症候群など、特定のゲノム変異もEOSと有意に関連しており、症例の0.5％〜1％を占める可能性があります。さらに、成人患者コホートにおけるいくつかの統合失調症感受性遺伝子との関連は、DAOA、NRG1、DTNBP1、およびGAD1を含む小児期発症統合失調症患者で複製されました。漢民族の患者の研究では、SOX10の遺伝子rs139887が早期発症型統合失調症の男性と関連していることがわかりました。 385人の漢民族患者を対象とした別の研究では、セロトニン2A受容体に特定の多型があり、「発症年齢が早い統合失調症への感受性を与える」ことがわかりました。 miRNA（脳の発達に関与する）のまれな遺伝的変異は、対照集団よりも早期発症型統合失調症の患者で50％多いことがわかりました。また、患者の既知の遺伝子と重複または破壊した新規コピー数変異体が過剰にありました。伝達されていない親の「対照」染色体と比較した場合。ボストンで発表されたケーススタディでは、7歳より前に統合失調症を発症した2人の患者が、成人発症型統合失調症と自閉症スペクトラム障害の両方に関連する遺伝子座である16p13.11にコピー数多型を持っていたことが明らかになりました。

スウェーデンの177人の患者を対象とした研究では、統合失調症患者の白血球において、対照と比較してより大きなグローバルDNA低メチル化（遺伝的不安定性を伝える）が見られました。早期発症型統合失調症。{ref204-無効な参考文献}早期発症型統合失調症におけるDNAメチル化と性差の相関関係を調査するための研究が進行中です。

神経発達および神経解剖学的異常

いくつかの研究では、その後統合失調症を発症する成人の妊娠中および出産中の合併症が報告されています。遺伝的リスクと後天性損傷の証拠の組み合わせは、後年の統合失調症に対する脆弱性の増加に寄与する初期の中枢神経系異常を伴う神経発達理論を示唆しています。軽度の異形性の特徴の増加は、出生前発症の問題を示唆しています。低酸素症に関連する合併症の増加は、早期発症の統合失調症を発症する可能性を高めることが実証されました。

COS患者の神経解剖学は、ニューロイメージングによって調べられました。統合失調症の成人と同様に、最も一貫した所見は側脳室の拡大でした。成人では静的ですが、脳の形態の異常は青年期に進化します。神経変性プロセスの可能性が提起されましたが、疑問視されています。

文献は、COS患者の灰白質欠損に関する説得力のある話を明らかにしています。具体的には、Rapoport et alは、統合失調症の青年が前頭葉および側頭葉の灰白質の大幅な減少を示すことを示しました健康な年齢をマッチさせた対照で観察されたものよりも量（下の画像を参照）。研究者らはさらに、統合失調症の子供は一過性の精神病の子供よりも皮質灰白質の喪失が多いことを発見しました。

Greenstein etal。小児期に発症した統合失調症における皮質の厚さの減少は、投薬に関係なく、成人発症の統合失調症の患者に見られる前頭前野および側頭領域に年齢とともに局在するように見えると報告した。別の研究では、寛解の基準を満たした小児期発症の統合失調症患者は、寛解していない患者と比較して前頭前野、側頭葉、頭頂葉の灰白質が厚いことが示され、脳の可塑性と予後との関係の可能性が示唆されました。

エジンバラのハイリスク研究は、ハイリスクの被験者（統合失調症の近親者が少なくとも2人いる被験者として定義）では、脆弱性から精神病への変化が先行する可能性があることを示唆しましたサイズの縮小と側頭葉の機能低下による。

最初の精神病エピソードのある患者の脳の体積と健康な対照の体積を比較した66の論文の系統的レビューとメタアナリシスでは、メタアナリシスは脳全体と健康な対照と比較して、影響を受けた患者では海馬の体積が減少し、その脳室の体積が増加します。さらに、小児期に発症した統合失調症の被験者、その非精神病の完全な兄弟、および合計、左、および右の海馬の体積を測定した10〜29歳の一致する健康比較被験者で得られた脳磁気共鳴スキャンは、小児期に発症した患者を示しました統合失調症は、非精神病の兄弟や健康比較の被験者と比較した場合、海馬の体積が一定に減少しました。さらに、非精神病の兄弟と健康な比較対象との間に有意な体積または軌道の違いは認められなかった。したがって、海馬の体積の減少は、中間的な疾患の表現型を表している可能性があります。

小児期に発症した統合失調症の患者の兄弟を対象とした研究では、右上前頭回と小脳の体積の違いと、天気予報タスクの学習パフォーマンスの遅れとの間に関連性があることがわかりました（認知スキル学習のテスト）。著者らは、これらの体積異常のいくつかは「統合失調症の潜在的なエンドフェノタイプ」である可能性があることを示唆しました。彼らは、兄弟が成人期に達するとこれらの異常が正常化したため、遺伝的リスクは「青年期に最も明白」であると示唆した。

小児期に発症した統合失調症患者の非精神病性兄弟の研究では、被験者が青年期後期に達するまでに正常化するように見える、幼い頃の前頭前野および側頭灰白質欠損のパターンが示されています。これらの結果は、小児期に発症した統合失調症患者の非精神病性の兄弟が時間とともに改善する初期の灰白質欠損を有することを示したMattai et al。によって再現され、思春期後期が発端者の欠損の最大の局在化または非精神病の兄弟。

線条体の体積と形状を調べた研究では、小児期に発症した統合失調症の患者、その兄弟、および健康な対照を比較しました。彼らは、小児期に発症した統合失調症の患者が「亜領域線条体の形状の違い」、特に線条体の前部の内向きの変位と線条体の後部の外向きの変位を示したことを発見しました。これらの患者の兄弟は、少なくとも部分的にこれらの形状の変化を示しました。 。これらの所見は、小児期に発症した統合失調症の患者の皮質の厚さの欠損を示す「線条体頭部から前頭前野への広範囲の投射」として特に興味深いものです。

小児期発症統合失調症の白質接続性は、小児期発症統合失調症の患者とその兄弟の両方で、左右のクネウス（後頭葉、視覚皮質）に異常を発見しましたが、これらの異常との間に統計的に有意な相関関係は見つかりませんでした臨床症状の重症度。白質異常に関する別の研究では、「統合失調症を発症する脆弱性のバイオマーカーの可能性」として、左下縦方向筋束および左下前頭後野筋束の異常が提案されました。別の研究では、小児期に発症した統合失調症の患者の非精神病の兄弟における白質の成長障害が観察されましたが、これらの障害は年齢とともに正常化されました。

MRIデータをレビューする研究では、異常な皮質成熟が脳の発達モジュールに限定されているかどうかを尋ねました。彼らは、小児期に発症した統合失調症の患者が、前頭側頭型認知症の発達モジュールに関与する「皮質領域の成熟軌道の変化」を持っていることを発見しました。

ある研究では、小児期に発症した患者が見つかりました統合失調症は、「後頭側頭型認知症の成熟の遅れを示し、影響を受けていない兄弟はより穏やかな表現型を示した」。この遅延は、青年期半ばまでに影響を受けていない兄弟で正常化し、成人期初期までに小児期に発症した統合失調症の患者で正常化した。後頭側頭の接続性は、発達の遅れが幻覚に関連している可能性がある下縦束に関連しています。

小児期に発症した統合失調症と診断された患者は、「COSグループでは解剖学的距離が長いほど正常でした」が、短距離の機能的接続の強度が低下していることがわかりました。その研究の著者は、これが小児期に発症した統合失調症における「短距離接続の「過剰剪定」」の考えと一致していることを発見しました。

ワーキングメモリネットワークを研究したところ、早期発症統合失調症と診断された患者は、統合失調症と診断された成人と同様の背外側前頭前頭皮質接続の異常パターンを示したことがわかりました。

小児統合失調症。統合失調症における初期および後期の灰白質欠損。赤と黄色で示される灰白質喪失の領域は、14歳（左）から始まる小児期発症統合失調症の12人の10代の複合MRIスキャンデータで5年間にわたって後ろから前（右から左）に広がっています。赤と黄色は、損失が大きい領域を示します。出典：Paul Thompson、MD、UCLA、Laboratory ofNeuroimaging。 NIMHメディアファイル。

小児統合失調症。灰白質の損失率。 5年間にわたる灰白質喪失の領域を示す複合MRIスキャンデータ。12人の正常な10代（左）と12人の10代が小児期に発症した統合失調症と比較しています。赤と黄色は、損失が大きい領域を示します。脳の正面は左側にあります。出典：Paul Thompson、MD、UCLA、Laboratory ofNeuroimaging。 NIMHメディアファイル。

大麻の使用

5か国での6つの縦断的研究からの証拠は、定期的な大麻の使用が統合失調症のリスクの増加を予測することを示しました精神病の症状の診断または報告。

ある研究によると、大麻使用障害の被験者の74％が、陽性の精神病症状が現れる前に大麻使用障害が発症していました。これらの被験者は主に男性であり、研究開始時に若く、陽性症状の発症年齢が早く、学歴が低く、自己社会経済的状態が低く、病前の小児の社会的適応が良好であり、病前の小児の学問的適応が不良である傾向があり、運動異常が少ない、しかし、より深刻な幻覚と妄想。

ただし、多変量解析では、男性の性別、社会経済的状態の悪化、病前の子供の社会的適応の改善、および研究開始時のより深刻な陽性症状のみ大麻使用障害の生涯の歴史と関連していた。著者らは、大麻の使用はほとんどの患者で病気の発症に先行するが、人口統計学的および臨床的変数によって説明されなかった病気の発症と大麻使用障害との間に有意な関連は存在しなかったと結論付けた。

それにもかかわらず、別の研究では、情動障害と統合失調症の学齢期の子供のためのスケジュール（K-SADS）を使用して、大麻の使用、外傷性イベント、および青年期の精神病症状。大麻の使用と小児期の外傷は、精神病症状を経験するリスクと有意に関連していた。大麻の使用と小児期の外傷が同じ患者内で発生した場合、精神病症状のリスクは、いずれかの要因のみによってもたらされるリスクを超えて増加しました。しかし、この研究の参加者は14人だけが精神病症状を経験していると報告しました。したがって、これらの調査結果を複製する必要があります。

2012年の研究では、早期発症型統合失調症（EOS）、大麻使用障害（CUD）、EOSとCUD、および健常対照者の青年からT1加重MRIが取得されました。 EOSグループとCUDグループでは、左上頭頂葉領域は健康な対照と比較して灰白質量が小さかった。組み合わせたEOS / CUDグループは同様の結果を示しましたが、相加効果は見られませんでした。それにもかかわらず、EOS / CUDを組み合わせたグループは、CUDおよび健康な対照グループと比較して左視床の灰白質量が小さかった。

特定の遺伝的脆弱性と相まって、青年期の大麻の使用は統合失調症の発症の危険因子である可能性があります。

A 2015年の文献レビューでは、「大麻は、脆弱な若者の集団で病気の早期発症を引き起こすことにより、精神病の経過を変える」と結論付けています。これがどのように起こるかについての複数の理論が指摘されました-精神障害に影響を与える物質乱用、物質乱用に影響を与える精神障害、独立した相互に排他的なプロセス-彼らは1つの特定のメカニズムに帰することを控えました。

幼児期の外傷

前述のように、幼児期の外傷は小児期の精神症状と相関しています。ある研究では、早期発症の統合失調症の患者の93.1％が「小児期に有害なライフイベントを経験した」ことがわかりました。 46.9％は「経験した外傷性イベント」を持っていました。

具体的には、Arsenaultらは、子供が5、7、10、12歳のときに母親にインタビューした環境リスク縦断的双生児研究からデータを取得しました。子どもは、大人による虐待、仲間によるいじめ、事故への関与を経験していました。12歳のとき、いじめの経験や精神的症状について尋ねられました。大人による虐待や仲間によるいじめを経験した子どもの方が多かったです。虐待を受けていない子供よりも12歳で精神症状を報告すること。精神障害のリスクが高いという所見は、これらのイベントが人生の早い段階で発生したか、小児期の後半に発生したかにかかわらず観察されました。さらに、この所見は、性別、社会経済的剥奪、内面化または外面化の問題、精神病の発症に対する子供の遺伝的責任、およびIQは制御されました。

さらに前向きコホート研究o f 12歳の子供は、精神病様症状インタビューを使用して精神病症状のリスクを評価しました。以前の精神病理学、家族の逆境、または子供のIQとは無関係に、8歳および/または10歳でいじめの犠牲になった子供は、精神病症状のリスクが2倍に増加しました。被害が慢性的または重度の場合、リスクが高まりました。

感染症

ある研究では、ウイルス性CNS感染症とその後の精神病との関連性も発見されました。具体的には、1973年から1985年の間に生まれた子供たちの全国コホートに続いて、スウェーデンの全国登録簿を使用して、0〜12歳のCNS感染症と14歳の誕生日からの非罹患精神病の入院との関連を決定しました（N = 2269）。統合失調症だけでなく、ウイルス性CNS感染症に関連する非影響性の精神病のリスクがわずかに増加しました。細菌感染に関連するリスクの増加はありませんでした。ムンプスウイルスまたはサイトメガロウイルスへの曝露は、後の精神病と関連していた。ただし、この相関関係についてさらに調査する必要があります。

免疫学

統合失調症の潜在的なバイオマーカーとして免疫学的マーカーに注目している人もいれば、発見に向けて取り組んでいる人もいます。免疫過程と統合失調症の間の因果関係。そのような研究の1つは、統合失調症の自己免疫成分を示唆しており、行動障害と診断された子供たちのグループと比較して、小児期に発症した統合失調症の患者では血小板関連自己抗体（PAA）が上昇していることに注目しています。この研究の著者は、小児期に発症する統合失調症の診断バイオマーカーとしてPAAを測定することを提案しました。別の研究では、早期発症型統合失調症の陰性症状とIL-4およびIL-10レベルとの間に統計的に有意な相関関係があることがわかりました。

神経伝達物質と統合失調症

小児期に発症する統合失調症のほとんどの心理学的、薬理学的、および神経画像研究は、前頭前野と大脳辺縁系の機能障害を示唆しています。統合失調症の病態生理に関与している神経伝達物質はドーパミンです。ドーパミン作動性活性を高める薬は統合失調症様精神病を誘発する可能性があり、シナプス後D2受容体を遮断する薬は統合失調症の症状を緩和するのに役立ちます。

他の神経伝達物質も統合失調症の病態生理に関与している可能性があります。グルタメートは、フェンシクリジンによる精神病症状の発生とN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体機能障害の存在に部分的に関係しています。セロトニンは重要かもしれません。新しい非定型抗精神病薬には、顕著なセロトニン作動性効果があります。予備研究は、ガンマアミノ酪酸（GABA）が重要である可能性があることを示唆しています。ある研究では、早期発症型統合失調症の患者の前頭前野と視床のレベルが低いことがわかったため、N-アセチルアスパラギン酸も役割を果たす可能性があります。これらのレベルは、非定型抗精神病薬による治療の6か月後に反応し、正常化しました。

その他の潜在的な病因

小児期に発症する統合失調症の病因は1つも特定されておらず、多因子性である可能性があります。そのため、多くの人が、小児期に発症する統合失調症に関連する潜在的な原因、要因、またはバイオマーカーを特定しようとしています。

ナイジェリアの三次医療センターの患者の研究では、患者小児期発症と青年期発症の精神病では、妊娠中または乳児期に病気の母親がいる可能性が高かった。著者らは、母親の病気が小児期に発症する統合失調症の関連要素である可能性があることを示唆しました。別の研究では、早期発症型統合失調症と母体の小細胞肺がんとの関連の可能性を検討しました。それらの著者は、小細胞肺癌の自己免疫性の潜在的な前駆症状の側面のために関連を疑った。彼らのサンプルサイズは小さかったが、2つの間に統計的に有意な関連性が見られた。

別の研究では、統合失調症の病因における酸化ストレスの影響を調べました。研究の著者は、総抗酸化状態が早期発症型精神病のベースライン認知機能と有意に関連していることを発見しました（総抗酸化状態が低いと認知能力が低下します）。