2.2ミトコンドリア形状の変化-原因または結果？
痩せた、肥満の非糖尿病ボランティアおよび肥満の2型糖尿病被験者からの外側広筋の電子顕微鏡測定最後の2つのグループでミトコンドリアのサイズがどのように約40％減少したか9。これは、肥満がミトコンドリアのサイズの減少を促進することを示唆しています。 Zorzano研究室の並行した取り組みにより、肥満のラットとヒトの筋肉で断片化されたミトコンドリアネットワークも検出されました47。差動mRNAスクリーンを使用して、GTPaseであるMitofusin 2（Mfn2）タンパク質をコードするMfn2遺伝子のダウンレギュレーションを検出しました。ミトコンドリア融合イベントに関与する酵素47。したがって、Mfn2の減少は、肥満の個人の筋肉で観察される断片化されたミトコンドリア構造を説明する可能性があります。
一致するエネルギー要件がない場合の栄養過負荷の状況はミトコンドリアにつながります培養細胞の分裂。 Shirihaiラボによる先駆的な研究は、INS-1細胞のミトコンドリアネットワークが脂質負荷培地にさらされると大きく断片化されることを示しました48。同様の観察がMEF細胞とAML12肝細胞で報告されています49。グルコース過負荷の場合もミトコンドリアの断片化につながる可能性があります50–52。ただし、この効果は細胞タイプに固有である可能性があります48。しかし、線維芽細胞、筋細胞、または肝細胞が飢餓状態に陥ると、ミトコンドリアが融合して細長いネットワークを形成しました53。ミトコンドリアはそれらをオートファジーから免れ、細胞がエネルギー生産を維持できるようにしました53。ミトコンドリア融合はまた、固有の生体エネルギー効果を持っていました：ミトコンドリアは融合時により多くのクリステを示し、ATPシンターゼ複合体の二量体化と活性を増加させました53。これはミトコンドリアが反対になる理由を説明することができます脂質負荷または栄養過剰時の経路（すなわち、分裂）。この意味で、最近の実験は、ミトコンドリアの断片化が褐色脂肪細胞のミトコンドリア脱共役能力を高める生理学的反応であることを示しています54。より高い核分裂状態は、UCP1への脂肪酸のアクセスを促進し、その活性化を促進します55。エネルギー散逸に対する核分裂の同様の効果56
トランスジェニックマウスモデルは、ミトコンドリアの核分裂自体がミトコンドリア機能障害のマークではないこともサポートしています。肝臓のMfn1遺伝子（Mfn1-LKO）の欠失によって促進されるミトコンドリア融合障害は、実際に肝臓のFAO容量を増加させます49。Mfn1KOMEFのミトコンドリア呼吸は、ガラクトース処理時にWTMEFよりも高く、細胞は酸化的代謝に依存するようになります。 .49これと一致して、ミトコンドリア分裂の重要なタンパク質であるDrp1のドミナントネガティブフォームを発現することによってミトコンドリア分裂が損なわれた場合、褐色脂肪細胞におけるノルエピネフリン誘発性酸素消費は50％以上損なわれました54。これらの観察はミトコンドリア分裂を示唆しています脂質過負荷に対する保護適応としてFAOの能力を高める可能性があります。
肥満の被験者からの筋肉におけるMfn2発現の影響は、ミトコンドリア融合プロセスへの影響を超える可能性があります。 Mfn2は、ミトコンドリアと小胞体（ER）の間のテザリングと機能的関係に重要です57が、正確なメカニズムについては議論の余地があります58、59。Mfn2は、ERとミトコンドリアの間の脂質とCa2 +の移動に重要な役割を果たします。 57およびMfn2の欠失は、これまでにテストされたほとんどの細胞および組織でERストレスマーカーの増加と一貫して関連しています40、57、60対照的に、肝細胞のMfn1欠損はERストレスを引き起こしません49。Mfn2は次のようにも同定されています。ミトコンドリアと褐色脂肪組織（BAT）の脂肪滴との相互作用の重要な促進因子40。ミトコンドリア融合を超えたこれらの役割は、Mfn1ではなくMfn2が代謝合併症に関連している理由を説明している可能性があります47、61
全身のMfn2ノックアウトマウスの致死性を考えると62、Mfn2の組織特異的ノックアウトモデルがいくつか生成されています。最初に報告されたのは、肝臓におけるMfn2の特異的欠失（Mfn2-LKO）でした63。Mfn2-LKOマウスは、通常の食餌を与えられた場合でも、空腹時高血糖と耐糖能異常を特徴とする、グルコース制御に深刻な異常を示します63。管理は、過剰なミトコンドリアROS産生とERストレスの増加によって推進されました。整列して、分子シャペロンタウロウルソデオキシコール酸（TUDCA）64による小胞体ストレスの軽減は、Mfn2-LKOマウスの肝臓におけるインスリンシグナル伝達を改善するのに十分でした63。N-アセチルシステイン（NAC）による治療は、小胞体ストレスとインスリンシグナル伝達を軽減し、ROSが示唆しました。産生は、Mfn2-LKOマウスの代謝表現型における重要な上流トリガーです。Mfn1-LKOモデルがこれらの機能を共有していないという事実49は、ミトコンドリアネットワークの断片化がMfn2-LKOマウスの代謝合併症の原因ではないことをさらに示唆しています。
2番目のモデルでは、Mfn2floxedマウスはMEF2Cプロモーター下でCreリコンビナーゼを発現するマウスと交配。 KOグループのMfn2タンパク質発現は、骨格筋、心臓、脳で著しく減少し（80％減少）、脂肪組織、腎臓、または肝臓でほぼ50％の減少が検出されました63。これらのマウスは低脂肪でIRを示します。食事療法とHFD摂取時にT2DMを発症する感受性の悪化63。ただし、これらの影響は単に肝臓のMfn2レベルの欠陥に由来する可能性があり、末梢インスリン感受性におけるMfn2の影響を解明するにはより具体的なモデルが必要です。この意味で、脂肪組織特異的Mfn2ノックアウトマウス（Mfn2-AKO）が最近報告されています40。BATまたは白色脂肪組織（WAT）のいずれかでMfn2を削除すると、脂肪分解能力が大幅に低下し、複合体Iの活性が鈍化します。驚くべきことに、脂肪組織にMfn2を欠くマウスは、HFD給餌時に耐糖能異常を発症するのに耐性がありました40、65。実際、Mfn2欠損BATのインスリン感受性は、ミトコンドリアの機能障害にもかかわらず、対照同腹仔と比較して増強されました40。これは、熱発生活性を維持するための糖分解再配線の結果でした40。同じラインで、内臓を媒介するGTPase酵素である視神経萎縮1（OPA1）を欠くマウスの骨格筋でも、糖分解再配線とIRに対する保護が観察されました。ミトコンドリア膜融合66
全体として、これらの結果は、ミトコンドリアの断片化が、栄養素の結果として肥満の個人の組織に特徴的であることを示唆しています。過剰と脂質のオーバーフロー。しかし、遺伝子操作されたマウスモデルは、より小さく、高度に分裂したミトコンドリアは、因果的にIRと関連することができないことを示唆しています。