アスピリンの歴史

サリチル酸薬の主なターニングポイントは、1763年に英国の牧師エドワードストーンからの手紙が王立協会は、主にマラリアに言及した間欠熱、痛み、疲労など、明確に定義されていない一連の症状である、ヤナギの樹皮抽出物がアスピを治す劇的な力について説明しています。ストーンは、汽水域の近くでマラリアの治療法を探すという特徴の教義に触発されて、1758年にヤナギの樹皮を味わい、標準的で高価なマラリアの治療法を彷彿とさせる収斂性に気づきました。ペルーの樹皮。彼はかなりの量のヤナギの樹皮を集め、乾燥させ、粉末にし、次の5年間で、熱と苦痛に苦しむ多くの人々でそれをテストしました。ストーンは彼の手紙の中で一貫した成功を報告し、ヤナギ抽出物の効果はペルーの樹皮と同じであると説明しましたが、少し強力ではありません（実際、ペルーの樹皮の有効成分はキニーネであり、マラリアの感染原因を攻撃しましたが、ヤナギ抽出物の有効成分であるサリシンは、マラリアの症状を和らげましたが、治癒することはできませんでした。）ストーンの手紙（エドワードストーンではなくエドマンドに誤って帰属）がPhilosophical Transactionsに印刷され、18世紀の終わりまでにヤナギはペルーの樹皮の安価な代替品として人気を博しています。：17–34

19世紀、ヨーロッパで有機化学の若い分野が成長し始めたため、科学者は多くの有効成分を分離して精製しようとしました。柳の樹皮を含む薬。 1826年にイタリアの化学者BrugnatelliとFontanaによる試みが失敗した後、JohannBuchnerは1828年に比較的純粋なサリシン結晶を入手しました。翌年、Henri Lerouxは、適度な収量のサリシンを抽出するための別の手順を開発しました。 1834年、スイスの薬剤師Johann Pagenstecherは、セイヨウナツユキソウ（Spiraea ulmaria、現在はFilipendula ulmariaと呼ばれています）の一般的な治療法から分離された、新しい痛みを軽減する物質であると彼が考えたものを発見しました。 1838年までに、イタリアの化学者Raffaele Piriaは、より強力な酸の形のヤナギ抽出物を得る方法を発見し、それをサリチル酸と名付けました。 Spiraea抽出物の同定に取り組んできたドイツの化学者、KarlJacobLöwigは、それが実際にPiriaが見つけたのと同じサリチル酸であることにすぐに気づきました。：38–40

サリシン、サリチル酸、サリチル酸ナトリウムなどのサリチル酸薬は、抽出するのが難しく、無駄でした。 1860年にヘルマンコルベはサリチル酸を合成する方法を考案しました。：481800年代後半を通してサリチル酸塩の使用はかなり増加し、医師はこれらの薬に何が期待できるかをますます知っていました：痛み、発熱、炎症の軽減。しかし、不快な副作用、特に胃の炎症は、その有用性を制限しました：46–55、それらの激しい苦味も同様でした。 1880年代までに、コールタールからの染料の有利な開発によって急成長したドイツの化学産業は、新しいタール由来の医薬品の可能性を調査するために分岐していました。：40–46ターニングポイントはKalle

会社のアンチフェブリン。有名な染料誘導体アセトアニリドのブランドバージョンで、1886年に偶然に解熱特性が発見されました。アンチフェブリンの成功は、カール・デュイスバーグに影響を与えました。小さな染料会社FriedrichBayer & Companyの研究責任者は、他の化学熱低減剤の体系的な調査を開始しました。バイエルの化学者はすぐにフェナセチンを開発し、続いて鎮静剤のスルホナールとトリオナルを開発しました。：62–65

アセチルサリチル酸の合成編集

1890年にバイエルの全体的な管理を掌握すると、デュイスバーグは始まりました会社の薬物研究プログラムを拡大する。彼は、元大学の化学者ArthurEichengrünが率いる新薬を作成するための製薬グループと、Heinrich Dreserが率いる薬をテストするための薬理学グループを作成しました（1897年に始まり、WilhelmSiebelとHermannHildebrandtの下での期間の後）。 1894年、若い化学者のフェリックスホフマンが製薬グループに加わりました。 Dreser、Eichengrün、Hoffmannは、アスピリン薬としてのアセチルサリチル酸の開発における重要人物となるでしょう（ただし、それぞれの役割はいくつかの論争の対象となっています）。： 65–68

1897年、Hoffmannは開始しました。サリチル酸の刺激の少ない代替品を見つけるために取り組んでいます。彼の父親がリウマチのためにサリチル酸ナトリウムを服用することの副作用に苦しんでいたので、彼がこの考えに目を向けたと一般に認められています。：68

1853年、CharlesFrédéricGerhardtは、アセチルサリチル酸を調製する最初の方法を発表しました。：46–48さまざまな酸無水物の合成と特性に関する研究の過程で、彼は塩化アセチルをサリチル酸のナトリウム塩（サリチル酸ナトリウム）。激しい反応が起こり、得られた溶融物はすぐに固化した。当時、構造理論が存在しなかったため、ゲルハルトは得た化合物を「サリチル酸-無水酢酸」（wasserfreieSalicylsäure-Essigsäure）と呼んだ。 Gerhardtが炭酸ナトリウムの希釈溶液に固体を溶解しようとすると、すぐにサリチル酸と酢酸のナトリウム塩に分解しました。 1859年、オーストリアの化学者Hugo von Gilmは、サリチル酸と塩化アセチルの反応により、分析的に純粋なアセチルサリチル酸（彼はアセチルサリチル酸、アセチル化サリチル酸と呼んだ）を入手しました。 1869年、シュレーダー、プリンツホルン、クラウトは、ゲルハルト（サリチル酸ナトリウムから）とフォンギルム（サリチル酸から）の両方の合成を繰り返し、両方の反応で同じ化合物、つまりアセチルサリチル酸が得られると結論付けました。 （Prinzhornは、実験を行ったと論文で認められています。）彼らは最初に、フェノール性酸素に結合したアセチル基を持つ正しい構造を割り当てました。

ほとんどの化学者が行ったように、ホフマンが行った可能性があります。常に行われ、文献を研究し、公開された方法を再現することから始めます。：70 1897年8月10日（彼の実験ノートによると）、ホフマンは無水酢酸で還流したサリチル酸からASAを作るより良い方法を見つけました。 25

EichengrünはASAをDreserの薬理学グループにテストのために送りました、そして最初の結果は非常に肯定的でした。次のステップは通常臨床試験でしたが、Dreserはサリチル酸のためにASAのさらなる調査に反対しました。心臓を弱めるという評判—おそらくリウマチの治療によく使われる高用量の副作用。 DreserのグループはすぐにFelixHoffmannの次の化学的成功をテストするのに忙しかった：ジアセチルモルフィン（バイエルチームは彼らに与えた英雄的な感覚のためにすぐにヘロインとしてブランド化した）。 DreserがASAを拒否したことに不満を感じたEichengrünは、バイエルのベルリン代表であるFelix Goldmannに直接行き、医師との目立たない裁判を手配しました。これらの試験の結果も非常に肯定的であり、典型的なサリチル酸の合併症の報告はありませんでしたが、Dreserは依然として非難しました。しかし、Carl Duisbergが介入し、完全なテストをスケジュールしました。すぐに、DreserはASAの可能性を認め、Bayerは生産を続行することを決定しました。Dreserは新薬を公表するために調査結果のレポートを書きました;その中で、彼はHoffmannまたはEichengrünの言及を省略しました。：71–74：25–26彼また、化学者がそれを作成するために取得した可能性のある特許には不適格であったため、（それをテストするために）薬の使用料を受け取るのは3つのうちの1つだけでした。ホフマンだけに。：71–74：22–26

アスピリンの開発の主な責任者をめぐる論争は、20世紀の大部分から21世紀にまで広がった。アスピリンの起源はは学術研究中であり、バイエルはそれを合成した最初の人ではありませんでした。2016年の時点で、バイエルはホフマンを「痛みを和らげ、発熱を抑え、抗炎症性の物質を発見した」と述べています。歴史家やその他の人々も、ホフマンが主にバイエルの躍進に責任を負っていたバイエルの統合に関するバイエルの初期の説明に異議を唱えました。 1949年、彼の死の直前に、エイチェンリュンは「アスプリンの50年」という記事を書き、ホフマンに彼の研究の目的を伝えていなかった、つまりホフマンはエイチェンリュンの研究計画を実行しただけであり、薬はこの主張は、後に歴史家のウォルター・スネーダーが行った研究によって裏付けられました。国際薬局歴史学会のアクセル・ヘルムシュテッター事務局長は、その後、スネーダーの研究の目新しさに疑問を呈しました。以前のいくつかの記事では、ホフマンとアイチェンリュンの論争について詳しく説明していました。バイエルはプレスリリースでスネーダーに反論し、記録によれば、ホフマンとエイチェンリュンは同等の立場にあり、エイチェンリュンはホフマンの監督者ではなかったと述べた。ホフマンは米国特許で発明者として指名されたが、スネーダーは言及しなかった。 1908年にバイエルを去り、優先権を主張する機会が複数あり、1949年までそれを行ったことはありませんでした。彼は、アスピリンの販売から利益の一部を主張したり受け取ったりしませんでした。

ドラッグエディットの命名

アスピリンという名前は、化学物質のASA（ドイツ語でAcetylspirsäure）の名前に由来しています。Spirsäure（サリチル酸）は、セイヨウナツユキソウ、Spirea ulmariaにちなんで名付けられました。：40アスピリンはアセチル化のために-spir-をSpirsäureから取り、言うのは簡単です。バイエルを巡回したネーミング提案の最終ラウンドでは、アスピリンとユースピリンに行き着きました。アスピリンは、顧客に誤嚥を思い出させるかもしれないと恐れていましたが、ArthurEichengrünは、Eu-（「良い」を意味する）は通常、同様の薬の以前のバージョンよりも改善されていることを示しているため、不適切であると主張しました。物質自体はすでに知られているので、バイエルは新しい名前を使用して彼らの薬を何か新しいものとして確立することを意図していました。 1899年1月、彼らはアスピリンに決着をつけました。：73：27

権利と販売編集

カール・デュースベルクのリーダーシップの下、バイエルは倫理的医薬品の基準にしっかりと取り組んでいました。特許薬。倫理的な薬は、通常は医師の処方箋で、薬剤師を通してのみ入手できる薬でした。消費者に直接薬を宣伝することは非倫理的であると考えられ、多くの医療機関によって強く反対されました。それが特許医学の領域でした。そのため、バイエルはアスピリンを医師に直接販売することに限定されていました。：80–83

1899年にアスピリンの生産が開始されたとき、バイエルは薬の小包を医師、薬剤師、病院に送り、アスピリンについてアドバイスしました。 「薬の効果と有効性について公表するためにそれらを使用し、奨励する。肯定的な結果が得られ、熱意が高まるにつれ、バイエルは可能な限り特許と商標を確保しようとしました。ドイツでは特許を取得できませんでしたが（決定が覆される前に一時的に承認されました）、アスピリンは英国（1898年12月22日出願）と米国（1900年2月27日発行の米国特許644,077）で特許を取得しました。 1905年に英国の特許が覆され、米国の特許も包囲されましたが、最終的には支持されました。：77–80

世界的に販売されているASAをめぐる合法および違法な競争の激化に直面し、バイエルはバイエルとアスピリン。それが開発した戦略の1つは、薬剤師が錠剤の形にプレスするためのアスピリン粉末の配布から、独特のバイエルクロスロゴを備えた標準化された錠剤の配布に切り替えることでした。 1903年、同社はニューヨーク州レンセリアーに工場を改造してアメリカの子会社を設立し、輸入関税を支払うことなくアメリカ市場向けにアスピリンを製造しました。バイエルはまた、最も悪質な特許違反者と密輸業者を訴えました。同社のアスピリン販売を維持しようとする試みは、特に1906年の純正食品薬品法により、商標登録された医薬品が米国薬局方に上場されないようにした後、ジャーナリストや米国医師会からの批判を引き起こしました。バイエルは意図的にASAを上場しました。複雑な総称（サリチル酸の一酢酸エステル）は、医師がアスピリン以外のものを参照することを思いとどまらせます。：88–96：28–31