2018年7月23日

Macrobidは第1トリメスター妊娠で安全ですか？

背景：2011年、米国産科婦人科医大学（ACOG）は委員会の意見を発表しましたニトロフラントイン（マクロビッド）の使用に伴う先天性異常の発生率の増加のリスクが認識されているため、妊娠初期のニトロフラントイン（マクロビッド）の使用に対する警告（委員会の意見2017）。委員会は、ニトロフラントインを第2および第3学期中に第一選択薬として使用することを引き続き推奨しましたが、他の適切な代替抗生物質が利用できない場合にのみ、第1学期に適切であると見なされるべきであると述べました。この推奨事項が救急医療コミュニティに浸透するのは遅かったようですが、意識の高まりにより、ニトロフラントインの提供が臨床的に不安になっています。

臨床上の質問：ニトロフラントインを第1トリメスターの経験的治療に使用する必要があります尿路感染症？

文献レビュー：

研究＃1：Crider、Cleves、およびReefuis。 Arch Pediatr Adolesc Med、2009年（ACOG委員会の意見に引用）

• アンケートを使用した米国ベースの症例対照研究。
• 症例および対照の母親は英語または電話でインタビューを受けました。出産後6週間から24ヶ月のコンピューターベースの質問票を使用したスペイン語。
• 母親は、妊娠の1か月前から妊娠3か月の終わりまでの任意の時点でUTIを持っているかどうかを尋ねました。どの抗生物質が処方されたか。
  • どの抗生物質が処方されたかを思い出せるように、母親に抗生物質の具体的な名前を読んだ。その後、母親はタイミングと期間を思い出す必要がありましたが、投与量の情報は思い出せませんでした。
• 患者の想起のタイムラインや正確さについての研究著者による検証はありません。
• 母親曝露されているかどうかわからない、または曝露のタイミングがわからない人は分析から除外されました。
• 参加率は中程度で、症例の母親が70.5％、対照の母親が67.2％でした。
• ニトロフラントインへの合計150例の曝露。
• 分析された66の先天性欠損症の関連性。
  • 4つの先天性欠損症のリスク増加に関連するニトロフラントイン：無眼球症または小眼球症（OR 3.7; 95％ CI、1.1-12.2）、左心低形成症候群（OR 4.2; 95％CI、1.9-9.1）、心房中隔欠損症（OR 1.9; 95％CI、1.1-3.4）、および口唇裂を伴う口唇裂（OR 2.1; 95％CI、1.2-3.9）
  • 先天性欠損症のリスクの増加は、ペニシリン（口唇口蓋裂）およびセファロスポリン（心房中隔欠損症）でも確認されますが、先天性欠損症の発生率は増加しませんテトラサイクリンの使用で識別されます。注：テトラサイクリンは、ヒト胎児リスクのカテゴリーD陽性の証拠として分類されました。
• 持ち帰りポイント：この研究は、比較的少数の想起バイアスを含む、和解できない想起バイアスによって欠陥がありました。ニトロフラントインの総症例曝露。テトラサイクリン（既知の催奇形物質）がペニシリンやセファロスポリンよりも有害事象が少ないと思われることを考えると、顔の妥当性に欠けています。

研究＃2：Ailes、Gilboa、Gill etal。先天性欠損症研究、2016年（CDC速報に引用）

• アンケートを使用した米国ベースの症例対照研究。
• 症例および対照の母親は、英語またはスペイン語を使用して電話でインタビューを受けました。出産後6週間から24か月のコンピューターベースの質問票。
• 母親は、先天性の3か月前から出産までの任意の時点でUTIを持っているかどうか、どの抗生物質を処方されたかを尋ねました。
• 研究の著者による患者の想起のタイムラインまたは正確性の検証はありません。
• 参加率が低く、症例の母親が67％、対照の母親が64％です。
• 合計ニトロフラントインへの60例の曝露。
• 22の先天性欠損症の関連性を分析。
  • 1を除いて有意なリスク増加はない：口腔裂のリスクの増加（OR 1.97; 95％CI、1.10-3.53） 、37人の患者で発生しました。
• 口蓋裂および唇裂の口腔裂サブセットを含む他の21のカテゴリー間で、リスクの増加は認められませんでした。これらのサブセットを組み合わせた結果は統計的有意性を満たしていました。
• 著者は、個々の先天性欠損症はまれであり、絶対的なリスクが治療の決定を左右するはずであると述べました。
• 持ち帰りポイント：これは非常に小規模な研究であり、同様に想起バイアスに欠陥があります。

研究＃1と研究＃2はどちらもケースコントロール研究であり、一般的にまれな出来事や曝露から疾患の発現までの長い潜伏期間（例：第1トリメスターでの抗生物質曝露とその後の先天性欠損症の発症）、しかし、それらは本質的に選択と観察のバイアスの影響を受け、制御が難しい交絡因子（観察された先天性欠損症を説明する可能性のある他の曝露または寄与者）になりがちです。 。たとえば、これらの研究では、患者は使用された他の市販薬の詳細を思い出すことができませんでした。NSAIDなどの先天性欠損症に関連する一般的なOTC薬の場合、潜在的に大きな交絡因子です。さらに、患者はしばしばコントロールが一致しますが、先天性欠損症が曝露（抗生物質）または基礎疾患（尿路感染症）に関連しているかどうかを判断することはできません。最後に、ケースコントロール研究では発生率の決定が許可されておらず、曝露と結果の間の因果関係を決定することはできません（関連のみ）。

調査＃3：ノルデン、ルパテッリ、ロモレン、コーレン。産婦人科、2013年。

• ノルウェーの人口ベースのコホート研究。
• 5,794件のニトロフラントイン曝露（第1トリメスター中の1,334件）を含む180,120件の総妊娠が分析されました。
  • 抗生物質への曝露に関する情報は、ノルウェーの処方データベースから抽出されました。調剤された抗生物質はすべて患者によって消費されたと想定され、これは抗生物質への曝露としてカウントされました。
• ニトロフラントインに曝露された患者は「病気」であり、対照群の非曝露女性と比較して、妊娠中は喫煙し、妊娠前および妊娠中に葉酸を服用しないこと。
• 主要な奇形（OR 0.79; 95％CI 0.55–1.13）または対照群の非曝露女性と比較して、最初の学期中にニトロフラントインを投与された女性の心血管奇形（OR 0.95; 95％CI 0.55–1.64）。
• ニトロフラントイン使用への曝露間に関連はなかった。第1トリメスターで、11の事前定義された特定の奇形のいずれかのリスク。
  • 1,334の第1トリメスターのニトロフラントイン曝露のいずれも口腔裂傷を発症しなかった。
• 持ち帰りポイント：この大規模な人口レベルの研究では、ニトロフラントインが関連していなかっただけではありません先天性奇形のリスクが高いため、口唇裂を発症した患者は1人もいませんでした。

研究＃4：Goldberg、Koren、Landau、etal。臨床薬理学、2013

• イスラエルの人口ベースのコホート研究。
• 妊娠初期の1,319のニトロフラントイン曝露を含む、105,492の総妊娠が分析されました。
  • 情報HMO記録（地区の人口の70％をカバー）と地域病院（地域の出産の98％を実行）を含む4つのリンクされたデータベースから得られた先天性欠損症とニトロフラントイン曝露について。
• 妊娠初期のニトロフラントイン使用への曝露と先天性奇形のリスクとの間に関連はありませんでした。
  • ニトロフラントインに曝露された1,319人の患者のいずれも口腔裂傷を発症しませんでした。
• 持ち帰りポイント：さらに別の大規模な人口レベルの研究では、ニトロフラントインは先天性奇形のリスクの増加とは関連していませんでした。 ul>

  研究＃3と研究＃4はどちらもコホート研究であり、常に情報によって制限されていますレビューに使用されるレコードで利用可能な情報。不完全または不正確である可能性があります。たとえば、両方の研究では、対照データに喫煙状態の自己報告（悪名高い過少報告の交絡因子）を使用しました。コホート研究もまた、重大な交絡の影響を受けやすい。どちらの研究でも、処方された/満たされた抗生物質がまったく服用された、または処方された期間全体にわたって服用されたという保証はありません。

  要点：ニトロフラントインと先天性欠損症との関連を調べる4つの研究はすべて観察研究です。 。これらの試験は、想起バイアスや制御不能な交絡因子の影響を受けやすく、希少疾患の実際の発生率を調べることはしばしば困難です。それにもかかわらず、早産でニトロフラントインを使用した場合の胎児異常の重大なリスクの説得力のある証拠はありません。

  重要な理由：尿路感染症は妊娠の最大10％を複雑にし、未治療および未治療です。感染症は、低出生体重、早産、および新生児敗血症と関連しています（Delzell2010）。セファレキシン（ACOGによる第1トリメスターUTIの最初のラインで推奨）は通常、尿路感染症の大部分で効果的ですが、一部の分離株のセファロスポリンや、セファレキシンが活性を持たないグラム陽性菌（Eなど）に対する耐性が高まります。最近のある調査（Huttner 2018）で文化の最大12％を占めていたfaecalisが懸念しています。確かに、最近抗生物質を使用した患者、または検査で尿路亜硝酸の欠如が示された患者（E. faecalis感染の可能性が高いことを示唆している（Larson 1997）（Weisz 2010））では、治療不足の感染のリスクが可能性を上回っているようです先天性奇形の。

  推奨事項：代替薬剤が利用できない場合を除いてニトロフラントインを差し控えることを推奨するACOG委員会の意見を再検討する必要があります。救急医は、妊娠初期の尿路感染症の患者、特にセファロスポリン耐性菌、つまり最近の抗生物質使用、以前の耐性菌、または亜硝酸塩の疑いがある場合に、ニトロフラントインを処方するためのしきい値を低くする必要があります。負の尿検査。意思決定と臨床的懸念の文書化を共有することで、このベストプラクティスをACOGの意見と一致させることができます。

  1. 産科診療委員会。 「委員会の意見No.717：スルホンアミド、ニトロフラントイン、および先天性欠損症のリスク。」産婦人科130.3（2017）：e150。（PMID：28832488）
  2. Crider、Krista S.、et al。「妊娠中の抗菌薬の使用と先天性欠損症のリスク：先天性欠損症予防研究」。小児科のアーカイブ&思春期医学163.11（2009）：978-985。 （PMID：19884587）
  3. Ailes、Elizabeth C.、etal。 「妊娠初期の尿路感染症の妊婦における抗生物質使用と先天性欠損症との関連、1997年から2011年の全国出生異常予防研究。」先天性欠損症研究パートA：臨床および分子奇形学106.11（2016）：940-949。（PMID：27891788）
  4. Nordeng、Hedvig、etal。「ニトロフラントインへの妊娠中の曝露後の新生児の転帰」。産科&婦人科121.2、パート1（2013）：306-313。 （PMID：23344280）
  5. Goldberg、Ori、etal。 「妊娠初期のニトロフラントインへの曝露と主要な奇形のリスク。」 Journal of Clinical Pharmacology 53.9（2013）：991-995。（PMID：124142）
  6. Delzell JE、LefevreML。「妊娠中の尿路感染症」。 Am Fam Physician 61.3（2000）：713-720。 （PMID：10695584）
  7. Huttner、Angela、etal。 「女性の合併症のない下部尿路感染症の臨床的消散に対する5日間のニトロフラントインと単回投与のホスホマイシンの効果：ランダム化臨床試験。」 Jama 319.17（2018）：1781-1789。（PMID：29710295）
  8. Larson、Michael J.、et al。「尿路感染症に対する抗菌薬の選択を導くために尿中亜硝酸塩の結果を使用できますか？」救急医学ジャーナル15.4（1997）：435-438。 （PMID：9279691）
  9. ワイズ、ダニー、ジェイミーA.シーブルック、ロドリックK.リム。 「尿中亜硝酸塩の存在は、第1世代および第3世代のセファロスポリンに対する小児尿路感染症の感受性の重要な予測因子です。」 Journal of Emergency Medicine39.1（2010）：6-12。（PMID：18757159）

  査読後：Salim R. Rezaie、MD（Twitter：@srrezaie）

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