慢性肝疾患におけるそう痒症の管理

要約

背景。慢性肝疾患におけるそう痒症の理想的な治療法については、引き続き不確実性があります。この研究の目的は、慢性肝疾患におけるそう痒症のエビデンスに基づく管理に関する最新情報を収集することでした。方法論。慢性肝疾患におけるそう痒症の文献検索は、MeSH用語「そう痒症」、「慢性肝疾患」、「胆汁うっ滞性肝疾患」、および「治療」を使用して、PubmedおよびEmbaseデータベースシステムを使用して実施されました。結果。かゆみの病態生理学の現在の理解は、状態の現代的な治療オプションの詳細な研究に加えて説明されています。これらの治療法は、胆汁酸塩、リファンピシン、オピオイド受容体拮抗薬から抗ヒスタミン薬まで多岐にわたります。結論。肝疾患患者のそう痒症の負担は持続し、一般的な症状ですが、管理が難しい場合があります。近年、病因と病状の治療についてより多くの研究が行われています。それにもかかわらず、そう痒症は依然として十分に理解されておらず、多くの患者が苦しみ続けており、病因と状態の治療についての理解を深めるためにさらなる研究の必要性を繰り返しています。

1。はじめに

掻痒やかゆみは、多くの病気に見られる一般的な症状です。皮膚への刺激の不快感です。掻痒はさらに、患部に応じて限局性または全身性に分類され、症状の持続期間に応じて急性または慢性に分類されます。慢性掻痒は、6週間以上の掻痒の存在として定義されます。肝臓病に関連するそう痒症は、ギリシャの医師アレタイーオスがそう痒症と黄疸との関連を観察した紀元前2世紀にはよく説明されています。掻痒は、ほとんどの肝疾患に見られる一般的な臨床的特徴ですが、特に胆汁うっ滞性肝疾患によく見られます。胆汁うっ滞性肝疾患は、肝内疾患と肝外疾患にさらに分類できます。慢性掻痒症は、原発性胆汁性肝硬変（PBC）、妊娠の肝内胆汁うっ滞、慢性B型およびC型肝炎、家族性肝内胆汁うっ滞、アラジール症候群などの肝内胆汁うっ滞性疾患でより頻繁に見られます。しかし、そう痒症は、原発性硬化性胆管炎（PSC）や膵頭がんなどの肝外胆汁うっ滞性肝疾患にも見られます。

そう痒症は、肝疾患に苦しむ人々に大きな症状の負担をもたらします。最近の調査では、掻痒はPBC患者の69％で発生し、これらの患者の75％で、PBCの診断前に掻痒が見られ、診断基準として掻痒が示唆された可能性があります。 PBC患者の約65％が、特に夜間にかゆみが発生し、睡眠に影響を与えると報告しているため、PBCの掻痒は非常に衰弱させる可能性があります。一部のPBC患者では、食後および月経前にそう痒症が悪化します。胆汁うっ滞、そう痒症、および黄疸は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞の主な臨床的特徴です。さらに、C型肝炎患者の15〜31％が慢性掻痒を訴えています。これらすべての場合において、慢性肝疾患のそう痒症は、全身性、慢性、断続的、およびさまざまな重症度の傾向があります。睡眠、日常生活、人間関係を頻繁に乱すことにより、患者の生活の質に悪影響を及ぼします。また、極端な場合には、うつ病や自殺念慮につながる可能性があります。掻痒の主観的な性質のために、その重症度を決定し、それを治療することにおいてさらに困難があります。かゆみに利用できる病因とさまざまな異なる治療法が不完全に理解されているため、この状態の治療への理想的なアプローチに関してはあいまいさが残っています。これに照らして、このレビューは、この問題に対処するために、慢性肝疾患におけるそう痒症の病態生理学と管理に関するすべての公開された文献を照合することを目的としました。

2。方法論

慢性肝疾患におけるそう痒症の文献検索は、MeSH用語「そう痒症」、「慢性肝疾患」、「胆汁うっ滞性肝疾患」、および「治療」を使用して、PubmedおよびEmbaseデータベースシステムを使用して実施されました。これは、http://dx.doi.org/10.1155/2015/295891でオンラインで入手できる補足資料の補足図1に要約されています。

2.1。適格基準

あらゆる年齢の患者を募集し、臨床評価を通じて掻痒を特定したすべての前向きおよび後ろ向き研究が選択されました。関連する研究では、少なくとも24時間の縦断的追跡調査を行い、病態生理学、治療、または転帰について報告する必要がありました。論文は慢性肝疾患のみの患者に限定されていました。

2.2。情報源と検索戦略

2014年1月、PubMed / MedlineとOVID検索エンジンを利用した体系的な検索が実施されました。最初の検索は、補足図1にリストされている「そう痒症」と「肝疾患」およびキーフレーズのMESH検索を使用して行われました。この分野の最新の文献を収集し、分析が最新のデータセットに基づいていることを確認するために、文献検索の期間は過去20年間（1994年1月〜2014年1月）に限定されていました。管理に焦点を当てた論文の結果は、人間の主題に焦点を当てた英語の論文に限定されていました。

2.3。研究の選択

要約がスクリーニングされ、上記の基準を満たす関連記事が選択されました。検索は、タイトルと要約を適格基準に照らして独自にチェックし、その後、関連する可能性のあるすべての論文のフルテキストバージョンを取得した著者によって行われ、最終的な包含がさらに検討されました。

3。結果

3.1。病態生理学

慢性肝疾患におけるそう痒症の正確な病因は不明です。ただし、いくつかの仮説が提案されています。掻痒症として知られている特定の物質によって誘発されるそう痒症は、関係する理論の1つです。何年にもわたっていくつかのプルリトゲンが同定されてきました。 「胆汁酸塩理論」は、胆汁酸塩を掻痒症として提案しています。胆汁うっ滞性肝疾患は、皮膚の下に蓄積する胆汁酸塩のレベルを上昇させ、かゆみを引き起こします。この理論は、胆汁うっ滞患者に胆汁酸塩を摂取すると、掻痒と皮内注射が悪化することを示す研究によってさらに裏付けられています。胆汁酸塩の量は健康な人に掻痒を引き起こします。さらに、胆汁うっ滞患者の経鼻胆汁ドレナージまたは部分的な外部胆汁転換によって胆汁が除去されると、掻痒は大幅に減少します。しかし、胆汁酸塩濃度と掻痒の重症度との間に確立された相関関係はまだ存在しません。さらに、胆汁酸塩のレベルが上昇しているすべての胆汁うっ滞患者が掻痒を経験するわけではなく、さらに、胆汁酸塩のレベルが正常な患者でも掻痒が発生します。

ヒスタミンは、胆汁酸塩としての強力な候補の1つでもあります。胆汁うっ滞性掻痒症ヒスタミンレベルの上昇は、胆汁うっ滞性掻痒症の患者に見られます; howev繰り返しますが、ヒスタミン濃度とそう痒症の重症度との間に相関関係はなく、抗ヒスタミン薬はこの設定でそう痒症を治療するのにしばしば効果がありません。オピオイド、セロトニン、および女性ホルモンはすべて、そう痒症の病因に関係しているとされています。内因性オピオイドのレベルの上昇は慢性肝疾患で報告されており、オピオイド拮抗薬による治療はそう痒を軽減することが示されています。セロトニンはかゆみの知覚を変えることによって掻痒を誘発すると考えられているため、セルトラリンなどのセロトニン再取り込み阻害薬は掻痒の管理に効果的であると報告されています。

胆汁うっ滞性掻痒に対する女性のホルモンの影響はさまざまな肝疾患で見られます。妊娠の肝内胆汁うっ滞性掻痒は自己制限的であり、妊娠後に解消することがよくあります。さらに、既存の原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎の女性患者の症状は、女性の性ホルモンが上昇している妊娠中に悪化することがあります。一般に、かゆみの感覚の増加は、妊娠中およびホルモン補充療法を受けている女性に見られます。

胆汁うっ滞性掻痒症に関する最近の研究により、リゾホスファチジン酸（LPA）と呼ばれる別の掻痒症が特定されました。リゾホスファチジン酸は、さまざまな細胞機能に影響を与えるリン脂質です。オートタキシン（ATX）は、リゾホスホリパーゼを切断してLPAを形成する酵素です。胆汁うっ滞性掻痒症の患者では、LPAとオートタキシンの両方のレベルが上昇します。さらに、マウスに関する研究は、LPAの皮内注射がそう痒症の用量依存的な誘導をもたらすことを明らかにしています。核ステロイド受容体であるプレグナンX受容体（PXR）は、ATX合成において重要な役割を果たしていると考えられています。ただし、メカニズムはまだ不明です。インビトロ研究は、PXRアゴニストのリファンピシンがATX合成を減少させ、それによりそう痒を減少させることを示しました。

そう痒感の伝達に関して、2つの主要な理論があります。 1つ目は、同じ神経経路がかゆみと痛みの両方の刺激を運ぶことを提案する強度理論です。その結果、刺激が弱いとかゆみが感じられ、刺激が増えると痛みが感じられます。 2つ目は特異性理論であり、神経の異なるグループがかゆみと痛みの知覚を別々に運び、遺伝学、食事、環境などの要因が個人間の掻痒に対する感受性の違いの原因である可能性があることを示唆しています。

3.2。掻痒の管理

慢性肝疾患の状況における掻痒の可能な治療オプションを調査する多くの研究がありました。これらの治療法は、胆汁酸塩、リファンピシン、アンドピオイド受容体拮抗薬から抗ヒスタミン薬まで多岐にわたります。さらに、皮膚の保湿剤、皮膚の刺激物の回避、高温環境の回避などの非薬理学的管理も、そう痒を減らすのに非常に有益であることが証明できます。

コレスチラミンなどの胆汁酸塩樹脂は、通常、かゆみの第一選択治療です。胆汁うっ滞性疾患。いくつかの研究は、そう痒症の症状制御における胆汁酸塩樹脂の有効性を示しています。コレスチラミンは、胃腸の不調、不快な味、まれに脂肪の吸収不良などの副作用が最小限の効果的な薬です。ウルソデオキシコール酸（UDCA）は、黄疸を改善し、腹水を改善し、原発性胆汁性肝硬変の肝機能を改善することが示されている胆汁酸の1つですが、そう痒症にはほとんど効果がありません。しかし、それは妊娠の肝内胆汁うっ滞（ICP）に非常に効果的であり、したがってUDCAは現在、UDCAが掻痒を改善し、妊娠中に安全に使用できることを示した最近のランダム化比較試験に照らして、ICPの治療にのみ適応されます。最近の研究では、胆汁酸合成の恒常性を維持するファルネソイドX核内受容体が調査されており、ファルセノイドX受容体アゴニストは、PBCの今後の治療選択肢となる可能性があります。

リファンピシンは、胆汁うっ滞性掻痒症のもう1つの効果的な治療選択肢です。治療に抵抗性の掻痒症および悪性胆汁うっ滞において。ランダム化比較試験の最近のメタアナリシスは、胆汁うっ滞性掻痒の治療におけるリファンピシンの安全性を強調しました。ただし、肝毒性のリスクがあるため、リファンピシン治療を受けている患者には、定期的な血液検査のモニタリングが依然として必要です。ナロキソンやナルトレキソンなどのμ-オピオイド受容体拮抗薬も、胆汁うっ滞性掻痒の管理に有効であることが示されています。ただし、アヘン禁断反応は一般的な副作用の1つであるため、薬物依存症の患者ではこの治療オプションを避ける必要があります。急性肝炎や肝不全の患者にも避けるべきです。最後に、プラセボ対照試験では、選択的セロトニン再取り込み阻害薬セルトラリンが掻痒の抑制においてプラセボ群よりも効果的であることが示されました。

確立された教義に反して、最近のレビューでは、局所抗ヒスタミン薬はあまり効果がないことが示されています。掻痒症の治療に効果的です。上記の治療に抵抗性のままである患者のためのそう痒症治療のための新しい新たな治療オプションがまだあります。それらの有効性をさらにテストするには、さらなる証拠が必要ですが。分子吸着剤再循環システムを使用したアルブミン透析はその1つです。多施設分析は、透析がそう痒症の管理に有意に効果的であると結論付けました。同様に、血漿交換は妊婦の原発性胆汁性肝硬変の治療選択肢として提案されています。

慢性肝疾患に関連するそう痒症の管理には他にもいくつかの潜在的に有用な薬剤がありますが、これまでは孤立した症例に限定されていました。レポートや小規模シリーズなどはお勧めできません。ただし、これらは完全を期すためにここで説明されており、サリドマイド、オンダンセトロン、フェノバルビタール、およびスタノゾロールが含まれます。サリドマイドは、原発性胆汁性硬化症で有望であることが示されている一次鎮痒剤の例です。その副作用には、重大な眠気が含まれる可能性があり、その作用の根底にある中枢抑制メカニズムを示唆しています。オンダンセトロンは、悪心および嘔吐の管理に効果的なセロトニン5-HT3受容体サブタイプ拮抗薬です。通常、副作用はほとんどなく、忍容性は良好ですが、慢性肝疾患によるそう痒症での使用を裏付ける事例証拠のみがあり、研究ではさまざまな結果が得られています。同様に、フェノバルビタールまたはフェノバルビタールは長時間作用型のバルビツール酸塩であり、慢性肝疾患のそう痒症の軽減についても調査されています。ただし、明確な有益な効果があるようにも見えません。スタノゾロールは、ジヒドロテストステロンに由来する合成アナボリックステロイドです。かゆみを和らげますが、胆汁うっ滞を悪化させるため、お勧めできません。

4。考察

慢性肝不全に苦しむ患者の生活の質に対するそう痒の影響は、医師によって過小評価されることがよくあります。掻痒の重症度は患者によって異なりますが、患者の精神的健康と心理的幸福に重大な影響を与える可能性があります。肝臓患者のそう痒症を扱った臨床文献の不足は、このトピックに関する焦点を絞った研究が不足していることを示しており、治療抵抗性のそう痒症患者に直面したときに医師が直面する困難を浮き彫りにしています。

根本的な病態生理学は不明確であり、多因子の病因と相互に関連するいくつかの複雑な経路の結果である可能性があります。欧州肝臓病学会（EASL）は、胆汁うっ滞性肝疾患における掻痒の初期臨床評価、調査、および管理のためのガイドラインを確立しました。管理へのアプローチは、上記の単純な薬剤から始めて、耐性のある症例ではより実験的な治療にエスカレートする段階的な方法で行う必要があります。適切なアプローチは、UDCAで始まり、次にコレスチラミン、続いてリファンピシンとナルトレキソンであり、症状が続く場合は、セルトラリンなどの治療法が続く可能性があります。 UVA / B光線療法や他の実験的薬物療法などの実験的療法は、従来の療法に耐性のある症例のために予約することができます。

したがって、病態生理学が十分に理解されていないため、単一の理想的な治療法はないことは明らかです。掻痒症に苦しむすべての慢性肝疾患患者のために。利用可能な治療オプションはいくつかありますが、最適な症状制御を達成するには、各患者に最適なレジームを見つけるための試行錯誤のプロセスが必要になる場合があります。それにもかかわらず、利用可能な治療にもかかわらず、少数の患者はいかなる治療にも反応しない可能性があり、このグループは、肝不全がなくても、症状を治療するために肝移植を必要とする可能性があります。

このレビューは公開に限定されました英語の文献であり、方法のセクションで説明されている適格基準に限定されています。文献で測定された結果の不均一性とこのレビューの広い範囲のために、定量分析は実行可能ではありませんでした。それにもかかわらず、現在の証拠ベースからの一般的な結論が提示されています。この分野の実験的研究の将来は、そう痒症の治療における新規薬剤に焦点を合わせます。ただし、そう痒症の根底にある病因とシグナル伝達を理解するための基礎研究は、この分野の薬理学的進歩にとって最も重要です。それにもかかわらず、臨床ガイドラインを設定できるエビデンスの基盤を強化するために、肝疾患のさまざまな病因およびさまざまな患者サブグループにおける確立された薬剤およびそれらの組み合わせの臨床的有効性を比較する第III相および第IV相研究における焦点を絞った研究の明確な必要性もあります。 。

5。結論

肝疾患患者のそう痒症の負担は持続しており、一般的な症状ですが、管理が難しい場合があります。病因と状態の治療に関する多くの研究があるにもかかわらず、そう痒症は十分に理解されておらず、多くの患者が苦しみ続けています。知られていることはこのレビューで提示されていますが、この分野では、掻痒症の病因に関する知識を広げるための継続的な基礎科学研究と、慢性肝疾患患者の生活の質を改善するための治療オプションに関するより多くの臨床研究が必要です。

倫理的承認

この作業には倫理的承認は必要ありませんでした。

利害の対立

著者には利害の対立はありません。

著者の貢献

AngelineBhaleraoとGurdeepS.Mannuは等しく貢献しました。

補足資料