内の火2016年の初め、Loughranは、神経学の助教授であるMohammadKhoshnoodiのジョンズホプキンスオフィスにいることに気づきました。ここでついに彼は徹底的な精密検査を受けました。 「Khoshnoodi博士は、他の誰よりもはるかに広範な血液検査を行いました。彼は、私が行っていない大繊維神経に損傷があるかどうかを確認するために神経伝導検査を行いました。そして彼は私の足から3回の皮膚生検を行いました。」皮膚サンプルを抽出するという考えは、最初は奇妙に聞こえた、とLoughranは言います。しかし、それが必要な場合、彼はゲームでした。
末梢神経障害を評価するために皮膚生検を使用する技術は、現在神経内科の議長を務めるジャスティンマッカーサーによって1990年代初頭にジョンズホプキンスで開拓されました。ジョンズホプキンスの歴史の中で最も有名な神経学者の一人である故ジョングリフィン。これらの生検の主な利点は、神経損傷の客観的で定量化可能な測定を可能にすることです。それらは数ヶ月または数年の期間にわたって同じ場所から順番に採取することができ、研究者は患者の神経とその支持構造が時間とともにどのように変化するか、そしてその神経学的損傷が患者の基礎疾患の変化によってどのように影響を受けるかを正確に見ることができますそれは糖尿病、化学療法への曝露、またはその他のものです。
連続的な皮膚生検は、神経障害の謎を明らかにするためのますます強力なツールになっています。昨年の春、Khoshnoodiと5人のJohns Hopkinsの同僚は、いくつかの挑発的な発見を提供するJAMANeurologyで議論の多い研究を発表しました。この研究では、2002年から2010年の間にジョンズホプキンスで神経障害を患った52人の患者から順次採取された皮膚生検と、比較のために10人の健康なボランティアからの生検を検討しました。
この研究の最初の印象的な発見は、グルコース調節障害（前糖尿病としてよく知られている状態）は、本格的な糖尿病の患者と同じくらい積極的に神経障害が進行するのを見ました。 2番目の発見は、神経損傷が患者のつま先と足の部位と同じくらい速く増加したことでした。
「この研究は、患者の症状を実際に認識した場所でした。
“この研究は、初期の神経障害は進行する傾向があります」と、神経学の教授で論文の筆頭著者であるMichael Polydefkis 93は述べています。「患者がわずかなしびれについて話しているだけでも、プライマリケアの医師は常にそれを真剣に受け止めるべきです。」
前糖尿病が本格的な糖尿病と同じくらい重度の神経障害を引き起こす可能性があるという事実は、神経科医や内分泌学者の間で比較的よく知られていると、Khoshnoodiは言いますが、ジェネラリストのプライマリケア医師には十分に理解されていません。連続的な皮膚生検研究は、目覚めの呼びかけであるべきだと彼は言います。 「これらの患者が大繊維ニューロパシーになるまで待つと、時間と神経機能が不必要に失われます。これが、患者の血糖値の制御に積極的に取り組むもう1つの理由です。」
無人のままにしておくと、末梢神経障害は、バランスの問題、血圧調節、歩行困難など、より深刻な種類の神経機能障害に進行する可能性があるとポリデフキス氏は言います。この研究では、小繊維ニューロパシーの患者52人中14人が軽度の大繊維ニューロパシーに進行しました。これは、足首の反射が減少し、音叉の振動に対する感受性が低下したことを意味します。このような問題は、運動や感覚のより深刻な欠陥の前兆となることがよくあります。
ラフランはジョンズホプキンスに到着するのが遅すぎて、その特定の連続皮膚生検研究に参加できませんでしたが、彼の足首から採取した3つの標本は彼の皮膚は、小繊維神経の密度が大幅に低下していました。これは、小繊維末梢神経障害の典型的な兆候です。
Loughranは、数か月の混乱と不安の後に確定診断を受けたことに感謝していると言います。現在、ラフランの状況で神経障害を容易に逆転させる治療法はありませんが、末梢神経障害の痛みは、抗けいれん薬、抗うつ薬、オピオイド鎮痛剤のさまざまな組み合わせで軽減できます。
なしそれらの薬の内、状態を治すか、その進行を遅らせることさえできます。少なくとも多くの患者にとって、神経障害の進行を遅らせることができるのは、根本的な原因の修正です。患者の神経障害が主に糖尿病または前糖尿病によって引き起こされている場合は、食事療法、運動、投薬による血糖値の厳密な管理が効果を発揮します。神経障害がビタミンB12欠乏症によって引き起こされる場合、それは通常簡単に修正できます。化学療法が悪者である場合、患者とその腫瘍学者は治療法の変更を検討することをお勧めします。
「皮膚生検はあなたがどれだけの神経障害を持っているかを正確に教えてくれますが、何も教えてくれません原因について」と、神経学の教授であり、この研究の別の著者であるアフメット・ホークは述べています。血液検査は私たちが病因を確立するのに役立ちます。」
Loughranの場合、血液検査は前糖尿病を強く示唆していました。彼はそれに応じて行動しています。 「私はソーダを切り取りました」と彼は言います。「そして私は運動に戻ろうとしています。」
多くの患者にとって、その最後のステップは口で言うほど簡単ではありません。 「私たちは彼らに運動するように言います」とPolydefkisは言います。「しかし、彼らの足の灼熱の痛みと電気ショックのために運動は耐えられないかもしれません。そのため、神経障害の症状を抑えるには、適切な薬の組み合わせを見つけることが非常に重要です。これらの薬は神経障害を治すことはありませんが、患者がより活動的になることを可能にし、糖尿病が要因である場合のブドウ糖制御に役立ちます。」ポリデフキス氏は、水泳やその他の体重を支えない運動が最良の選択肢であることが多いと付け加えています。
連続皮膚生検研究は、糖尿病と前糖尿病が正確に損傷する傾向がある理由についての未解決の問題にも光を当てているとホーク氏は述べています。神経。いくつかの理論は、脊椎からつま先まで伸びる最長の感覚ニューロンが、その極端な表面対体積比のために巨大な代謝の必要性を持っているという事実を強調しています。この理論によれば、糖尿病に関連する代謝機能障害は、長いニューロンがそれらのエネルギー要件のバランスを取ることを困難にし、最終的には適切に機能しなくなります。他の科学者は、より単純でより機械的なモデルを強調しています。糖尿病は、神経に酸素と栄養素を供給する血管にゆっくりと損傷を与えると彼らは言います。この見方では、糖尿病性ニューロパチーは主に血管系の問題です。
ジョンズホプキンスの研究は代謝理論を支持する傾向がある、とホークとポリデフキスは言います（どちらもその血管を追加しますが問題はおそらく貢献します）。 「非常に興味深いのは、糖尿病前症でも糖尿病と同じくらいひどい損傷が見られることです」とホーク氏は言います。これは、神経障害を引き起こしているのはブドウ糖の総量ではなく、ブドウ糖レベルの急激な変動であることを示唆しています。神経細胞が耐えられないこれらの変動について何かがあります。」
糖尿病または前糖尿病と診断されたが、神経障害の症状がない患者はどうですか？ 「もし私がそのような状況にあったら、私は警戒するでしょう」とポリデフキスは言います。「そのような患者ではすでに神経損傷が起こっていると信じる理由があります。血糖値を安定させようとすることに非常に注意します。」
ハウエル・トッドの話は、ラフランの話とよく似ています。彼は2001年に大学の学長を退職し、テネシー州の田舎にある55エーカーの農場に引っ越しました。彼は日々、作物を読んだり育てたりするのを楽しみにしていました。しかし、引退して間もなく、エリプティカルトレーナーで運動したとき、彼は足の奇妙なうずきに気づき始めました。
「最初は、ただ不快でした」と彼は言います。進捗。朝の2時30分に足が炎上して目覚めるところまで来ました。」
2012年、彼はジョンズホプキンスに戻って後処理をしました。 Loughranのように、Toddは末梢神経障害を明確に示す皮膚生検を行いました。しかし、ラフランとは異なり、トッドには特定可能な根本的な原因がないことが判明しました。糖尿病や前糖尿病、高脂血症、B12欠乏症はありません。彼は、特発性として分類される末梢神経障害の症例の約20パーセントの1つです。
これらは、Polydefkisが最も苛立たしいと感じる症例です。彼が神経内科医としてできることは、症状を抑えるための薬を提案することだけです。 （彼は、トッドがプレガバリンとトラマドールの毎日のレジメンを開始することを勧めました。トッドは、この組み合わせが4年間彼に役立ったと言います。）
トッドは、ジョンズホプキンスへのトレッキングを行ってよかったと言います。手元に奇跡の治療法がない場合。 「ポリデフキス博士はベッドサイドでのマナーが素晴らしかったです。彼とそこにいる全員が時間をかけて私と話をしました。今年の秋は73歳になりますが、限界を見守っていれば、農場のメンテナンス作業を行うことができます。彼が提案した薬がなければ、それを行うことはできなかったと思います。」
現在、末梢神経障害を容易に逆転させる治療法はありませんが、ジョンズホプキンスの研究者は薬の潜在的な分子標的をいくつか調べています。また、臨床試験の計画にも積極的に関わっています。
Hokeは、化学療法を開始する前に癌患者の神経細胞を保護する可能性のある薬を研究してきました。 2014年、彼と彼の同僚は、ジョンズホプキンスの薬物ライブラリから何千もの化合物をスクリーニングしました。彼らは、エトキシキン（ペットの食品添加物として時々使用される抗酸化剤）が、最も悪名高い神経毒性化学療法薬の2つであるパクリタキセルとシスプラチンにさらされた神経を保護するように見えることを発見しました。ここ数ヶ月、HokeとPolydefkisは、糖尿病性ニューロパチーの動物モデルでエトキシキンもテストしており、有望な結果が得られています。これらの研究を人間の臨床試験に近づけるために、チームは最近、大学の発見の発展を加速するための新しいジョンズホプキンスの取り組みであるトランスレーショナルリサーチのためのルイB.タルハイマー基金から最初の助成金の1つを受け取りました。
Polydefkisは、まれで壊滅的な遺伝性神経障害性障害に対して有効である可能性のある新薬の国際臨床試験にも関与しています。トランスサイレチン家族性アミロイド多発神経障害として知られるこの状態は、世界中で約10,000人に影響を及ぼし、通常は中年に発症します。
「トランスサイレチンタンパク質は通常、四つ葉のクローバー構造を持っています」とポリデフキス氏は言います。この状態を継承する人は、それは奇形の構造を持ち、神経内に固まります。これらの沈着物が蓄積すると、末梢神経が機能不全になり始め、患者は末梢神経障害を経験します。この病気は最終的には感覚神経、運動神経、自律神経に関係し、致命的です。」
進行中の臨床試験では、肝臓での奇形タンパク質の産生を阻害するパチシランと呼ばれる薬を評価しています。 Polydefkisと彼の同僚には、特定の役割があります。世界中の試験参加者から数か月ごとに送信される皮膚生検を調べることです。 「私たちはブラジル、ノルウェー、あらゆる場所から生検を受けています」とポリデフキス氏は言います。「これらの患者の神経には、時間の経過とともに劇的な改善が見られました。これは、目の前で変化しているように見える、重度の末梢神経障害、致命的な形態の例です。」
一方、Loughranは、患者の神経障害状態を綿密に監視する研究に登録しました。 、ブドウ糖制御、血圧、その他のさまざまな変数。これらの要因が互いにどのように影響するかをより深く理解することを目的としています。
「私の症状は徐々に改善しています」と彼は言います。ようやく、少なくともある程度の運動ができるようになりました。最初は両足でした—前、後ろ、どこでも。今では足の裏まで後退しています。そして、この可能性のある前糖尿病について聞いたので、ジムに戻ります。」
Michael Polydefkis
「これらの患者の神経には、時間の経過とともに劇的な改善が見られました。これは、目の前で変化しているように見える、重度の末梢神経障害、致命的な形態の例です。」
Mark E. Rubensteinにとって、それは個人的なことです
今年の連続皮膚生検の注目度の高い研究を含む、末梢神経障害に関する最近のジョンズホプキンスの研究の多くはジョンズホプキンス大学とジョンズホプキンス医学の名誉評議員であるマークE.ルーベンスタインによって財政的に支援されています。
この種の贈り物はルーベンスタインにとって目新しいものではありません。彼は何十年もの間、ジョンズホプキンス。しかし、彼自身が最も重篤なタイプの糖尿病性神経障害の1つと闘ってきたため、これは他の人よりも彼にとって個人的なものです。
引退したルベンシュタインd 2004年、大手商業用不動産会社であるRubenstein Companyの最高経営責任者として、40年以上前に2型糖尿病と診断されました。彼は、しびれ、うずき、足の射撃痛など、糖尿病性ニューロパチーの一般的な症状について長い経験があります。 2011年に、これらの症状は突然、はるかに深刻なものに花開いた。 「2週間で15ポンド減りました。そして、左足の筋肉が無駄になり始めました。」
これらは、糖尿病性筋萎縮症の特徴であり、これは時々知られています。ブランズ-ガーランド症候群として。状態はしばしば自然に後退しますが、時には影響を受けた手足の本格的な麻痺につながります。ルーベンスタインはジョンズホプキンスのマイケルポリデフキスに会いに行きました。マイケルポリデフキスは痛みを管理するために新しい薬を処方し、さらに重要なことに、ルーベンスタインを専門の理学療法士に紹介して、足の失われた筋肉を再建できる運動プログラムを提供しました。 p>「彼は素晴らしい医者です」とルーベンスタインは言います。「彼は患者にとても共感しています。彼は本当に私にこれを乗り越えさせてくれました。」
Polydefkisは、ルーベンスタインが過去数年間に提供してくれた研究支援に感謝しています。 「私たちのような野心的なプログラムの場合、この種のオープンエンドのサポートがあることは大きな違いになります。」
アフメットホーク
「皮膚生検では、神経障害の程度を正確に知ることができますが、原因については何もわかりません。血液検査が重要になります。」