コシントロピンおよび副腎機能不全の診断
一次および二次副腎機能不全の状況では、ランダムコルチゾール拍動性と分泌の日内変動による大きな変動のため、通常、レベルだけでは診断を提供するのに十分ではありません。コルチゾールレベルは通常、早朝に最も高く、真夜中近くに最も低くなります。コシントロピンに対するコルチゾールの反応は、健康な人の間で大きなばらつきを示します。ストレスレベル、体組成、血清コルチコステロイド結合グロブリンレベル、HPA軸の個人差など、いくつかの要因が反応に影響を及ぼします。コシントロピン検査は、原発性副腎不全の患者でうまく機能しますが、続発性副腎不全の患者の感度が低いため、検査前の確率が十分に高い場合は、視床下部の刺激を伴う検査を使用する必要があります。 250μgと1μgのコシントロピンテストの動作特性は類似しています。20
低用量ACTH刺激テスト（1μg）は、高用量テストよりも感度が高く、特異的であることが示されています（ 250μg）、しかし;低用量試験は検証されていないため、高用量試験が好ましい20,21。この試験の特異性は95％と報告されており、原発性副腎不全（250μg）に対する感度は97％、57％、61％である。コシントロピンテスト）、二次性副腎不全（250μgコシントロピンテスト）、および二次性副腎不全（1μgコシントロピンテスト）。したがって、コシントロピン刺激試験は二次AIの判定には役立ちますが、除外には役立ちません20。ストレスのない被験者では、ベースラインのコルチゾールが3μg/ dL未満または250μgのACTH刺激コルチゾールが少ない場合に、副腎機能不全が確認されます。 18〜20μg / dLを超える。3,20,22あるいは、疑わしいAIは、一次AIでは少なくとも20μg/ dL、二次AIでは少なくとも25〜30μg / dLのポストコシントロピンレベルで診断できます。
重篤な病気における副腎不全の診断と治療は、30年以上にわたって論争の的となっています。 1977年、Sibbaldらは、敗血症性ショックの患者のほぼ20％がACTH投与に対して異常な反応を示すと報告しました23。しかし、それ以来、CIRCIの診断（および存在さえ）は非常に議論されてきました。具体的には、腫瘍壊死因子（TNF）アルファとインターロイキン-1（IL-1）は、重篤な病気の間のHPA軸の可逆的機能不全における炎症性メディエーターとして関係している。 TNF-αはコルチコトロピン放出ホルモン刺激ACTH放出を損なう可能性があり、多くの臨床研究では、重症敗血症の患者のACTHレベルが不適切に低いことが報告されています24,25。CIRCIの発生率は、定義に応じて10％から71％まで大きく異なります。 26ただし、重症患者では、全身の血管抵抗、心拍出量、肺毛細血管くさび圧が低く、正常、さらには高くなる可能性があるため、臨床診断を行うことは困難です。27
CIRCIを診断するために開発された、最も一般的に使用されるテストはACTH刺激テストです。この設定では、ランダムなコルチゾールレベルが、コシントロピンの250μg注射の前と30〜60分後にチェックされます。コルチゾールレベルとコシントロピンへの反応は、不十分な副腎反応を特定すると解釈される可能性があります。現在、10〜15μg / dL未満のランダムなコルチゾールまたは9μg/ dL未満のコルチゾールの変化のいずれかが副腎機能不全の診断のための最良の検査です。どちらの値も、許容できるほど高い特異性を持ちますが、感度は低くなります28。数人の著者は、非生存者は一般にベースラインのコルチゾールレベルが高く、ACTHに対するコルチゾール反応が低いことを示しています26,29。総血清コルチゾールが低い;怪我、ストレス、重篤な病気の際の結合タンパク質の減少の結果である可能性が最も高い30。Hamrahianらは、健康なボランティアと敗血症の患者における総コルチゾールと遊離コルチゾール、およびコシントロピン刺激反応を調査した。著者らは、総コルチゾールレベルは副腎機能不全と一致することが多いが、遊離コルチゾールレベル（低タンパク血症の影響を受けない）は、これらの同じ患者が正常な副腎機能を持っていることを示していることを発見しました。重度の低タンパク血症の患者では、副腎機能不全は、2.0μg/ dL未満のベースライン血清遊離コルチゾール濃度または3.1μg/ dL未満のACTH刺激遊離コルチゾール濃度によって最もよく定義される可能性があります。
1990年代、いくつかの論文は、ACTH刺激試験に失敗した重症患者（特に昇圧剤依存性敗血症性ショックの患者）におけるコルチコステロイド療法の短期コースの潜在的な利点を示しました。8,31,32しかし、2008年の多施設多国籍CORTICUS試験の結果は、ヒドロコルチゾンが昇圧剤反応性敗血症性ショックの一般的な補助療法として推奨できないことを示した33。また、著者らは、コルチコトロピン試験は推奨できないと結論付けた。どの患者がヒドロコルチゾン療法を受けるべきかを決定します。その試験では、ヒドロコルチゾンは、敗血症性ショックの患者において、全体的に、またはコシントロピンに反応しなかった患者において、生存または逆ショックを改善しなかった。しかし、レスポンダーでは、ショックがはるかに速く逆転したことが指摘されました。33
重大な病気の設定は、それ自体、副腎不全を特定する際のコシントロピンテストの感度に大きく影響する可能性があることに注意してください。重篤な病気や怪我のストレスは、グルココルチコイド耐性を高めながらコルチゾール産生を大幅に増加させる可能性があります28。これらの患者の蘇生と管理と組み合わされた重篤な病気の間のストレス反応の変化は、血清タンパク質レベル、特にアルブミンとトランスコルチンのレベルを大きく乱します。これらの結合タンパク質のレベルが低いと、ベースラインのコルチゾールおよび刺激後のレベルは、一般に、アルブミンレベルが正常である同様の状態よりも低くなります。これを複雑にしているのは、敗血症や栄養失調などの頻繁な集中治療室（ICU）の診断で、ベースラインレベルが上昇し、コシントロピン刺激に対するコルチゾール反応が鈍くなる可能性があることです。
ICU設定でのCIRCIの診断がさらに複雑になるのはコルチゾールレベルおよびコシントロピン応答性を（さまざまな程度で）妨害することが示されている多くの一般的に使用される薬剤。重傷を負い、重症の集団で頻繁に使用されるいくつかの薬剤は、副腎機能とステロイド産生を損なうことが示されています34–36。プロポフォールは副腎ステロイド産生を損なう一方、ミダゾラム、モルヒネ、フェンタニルなどの薬剤はHPA軸を鈍らせることが示されています。それにより、コルチコステロイド代謝を妨害します。エトミデートは、迅速なシーケンス挿管のための誘導剤として頻繁に使用されるイミダゾール誘導体です。重症および負傷した患者において、エトミデートは、その迅速な作用の開始、心血管の安定性、および限られた呼吸抑制のためにますます人気が高まっています13。しかし、副腎抑制（11-bヒドロキシラーゼの阻害による）がエトミデートの使用が疑問視されている13,37,38実際、Cottonらによって評価された主要なリスク要因（凝固障害、人工呼吸器、出血性ショック、昇圧剤の使用、敗血症性ショック）の中で、エトミデートの使用が特定された唯一の修正可能なリスク要因でした。 .13
エトミデートの単回投与は、コルチゾール産生を最大48時間阻害することが実証されています39。エトミデートへの曝露は、重傷を負った患者におけるCIRCIの発症のリスク要因であり、代替薬は13プラセボまたはコルチコステロイドの投与にランダム化された敗血症性ショックの299人の患者を対象としたダブルブラインド臨床試験の再分析では、77人（26％）の患者がエトミデートを投与されました。 40,41これらのうち、94％はコシントロピン刺激にうまく反応せず、ステロイド産生の遮断は約72時間続いた。さらに重要なことに、死亡率は、プラセボにランダム化されたエトミデート治療を受けた患者（76％）とコルチコステロイドにランダム化された患者（55％）の間で異なっていました。この統計的に有意な21％の絶対リスクの減少は、5人の患者の治療に必要な数に相当します。
明らかにステロイドはICUに存在します。しかし、それらの投与量と投与期間は一貫性がありません。長期コースのストレス用量コルチコステロイドの使用は、敗血症および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の重症患者を対象とした10件のランダム化比較臨床試験で評価されています。この投与戦略は、死亡率の低下、昇圧剤のより迅速な離脱、ICU滞在期間の短縮、およびARDSにおける人工呼吸器のない日数の増加に関連していると報告されています28。高用量の結果を評価する無作為化対照試験、ARDSおよび敗血症における短期コースのコルチコステロイド治療は、改善された結果を示すことができず、高用量のコルチコステロイドを投与された患者では合併症の発生率が高かった42,43。中用量のコルチコステロイドによる治療は、大量蘇生および昇圧剤への反応が不十分な敗血症性ショック。初期の重度のARDSおよび未解決のARDSの患者では、中程度の用量の糖質コルチコイドによる治療を14日目までに検討する必要があります。
以前の研究では、敗血症性ショックの患者の治療はコシントロピン刺激試験の結果に基づくべきであると示唆されていましたが、重篤な疾患の設定における副腎不全の診断におけるこの試験の限界と レスポンダーとノンレスポンダーの両方におけるコルチコステロイドの利点は、コルチコステロイドから利益を得る可能性のある患者を選択するためにこのテストを使用すべきではないことを示唆しています44。 提示から12時間以内に昇圧剤依存性敗血症性ショックの患者にストレス用量のコルチコステロイドによる治療を開始することを推奨します。 彼はまた、刺激テストなしで、むしろ臨床的疑いまたはランダムな遊離コルチゾールレベルに基づいてそうすることを推奨しています。