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公開日：2014年3月6日

薬物代謝-チトクロームP4503A4の重要性

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処方者アップデート35（1）：4–6
2014年3月

チトクロームP450酵素は、多くの医薬品や内因性化合物の代謝に不可欠です。 CYP3Aファミリーは、肝臓で最も豊富なCYPアイソフォームのサブファミリーです。 3A4、3A5、3A7、3A43の少なくとも4つのアイソフォームがあり、そのうち3A4が最も重要です1。

CYP3A4は、胆汁酸の無害化、ステロイドホルモンの作用の停止、食品中の植物化学物質の排除に寄与します。

MedsafeのWebサイト（www.medsafe.govt.nz）とニュージーランドの処方（www.nzf.org.nz）のデータシートは、個々の薬物間相互作用。

年齢に関連する変化と性別の違い

CYP3A4の発現、含有量、活性の胎児レベルは非常に低いですが、約1年で成人レベルに達するようです。

臨床研究によると、女性はCYP3A4の基質である薬物を男性よりも早く代謝します（20〜30％増加）4。分析によると、男性の組織サンプルと比較して、女性のCYP3A4タンパク質のレベルは約2倍高いことが示されています3,4。

場所

CYP3A4は主に肝臓と小腸にあり、これらの臓器で最も豊富なシトクロムです1。ただし、腸内のCYP3A4レベルは肝臓のレベルとは相関していません3。

CYP3A4の基質である一部の医薬品は、腸の代謝のために経口（静脈内ではない）バイオアベイラビリティが低くなっています。これらの基質のバイオアベイラビリティは、CYP3A45の阻害、誘導、または飽和によって劇的に変化します。

多型

CYP3A4活性の母集団変動は非常に高い（> 100倍）3,6。

いくつかの変動は対立遺伝子の変動に起因する可能性があります。最近発見された一塩基多型（CYP3A4 * 22）は、発現と活性の低下（1.7〜5分の1）に関連しているようです。ただし、人口の約2％でのこの変異の頻度は、CYP3A4全体の変動性への寄与を制限します1,2,3。

別の特定された多型は、2〜9％の頻度で発生するCYP3A4 * 1Bです。一部の集団では。ただし、この変異体の機能的効果は確立されていません3。

CYP3A4の肝臓および腸での発現は、活性の単峰性分布を示し、集団の変動が酵素自体の遺伝的多型によるものではないことを示唆しています2。

それにもかかわらず、実質的な遺伝性の兆候があります3。健康な個人間のCYP3A4の変動は、恒常性調節メカニズムの違いの結果である可能性が最も高い2。

疾患の影響

疾患状態では、CYP3A4を介した薬物代謝の固有の変動は肝血行動態、肝細胞機能、栄養、循環ホルモン、薬物間相互作用の変化など、多くの要因によって悪化する可能性があります2,3。

また、炎症性メディエーターがさまざまな疾患に関連していることもますます認識されています。病状はCYP3A4遺伝子発現に深刻な影響を与える可能性があります2。

炎症のある患者、特にC反応性タンパク質（CRP）などの急性期タンパク質の上昇はCYP3A4機能の低下を示しています2。腫瘍は全身循環サイトカインの原因となる可能性があるため、これは癌患者に臨床的に関連しています3。

急性全身性低酸素症（慢性呼吸器または心臓の機能不全など）はCYP3A4活性をアップレギュレートするようです7。

重症児におけるCYP3A4活性の報告は、CYP3A4代謝が有意に低いことを示しました1,8

阻害

CYP3A4は、可逆的かつメカニズムベースの（不可逆的）阻害を受けます。後者は、酵素に不可逆的に結合し、次に酵素を不活性化する代謝中間体の形成を介した酵素の不活性化を伴います6。機械的不活性化剤の臨床効果は、複数回投与後により顕著であり、可逆的阻害剤の臨床効果よりも長く持続します6。

強力なCYP3A4阻害剤である薬剤には、クラリスロマイシン、ジルチアゼム、エリスロマイシンが含まれます（ただしこれらに限定されません）。イトラコナゾール、ケトコナゾール、リトナビル、ベラパミル9。

CYP3A4が関与する一般的な薬物間相互作用には、次のものが含まれます。

• クラリスロマイシン/エリスロマイシンおよびシンバスタチンによる筋障害またはラブドミオリシス10
• ディルチアゼム/ベラパミルとプレドニゾンは、プレドニゾロンレベルの上昇によって免疫抑制を引き起こします9。

CYP3A4基質（例、黄体後期のエストロゲンと抗うつ薬）間の競合により、可逆的阻害の1つの形態が発生します。

誘導

CYP3A4活性は、プレグナンX受容体（PXR）、構成的アンドロスタン受容体（CAR）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPARα）を介して誘導されます。 ）そしておそらくgluココルチコイド受容体（GR）3,11。

CYP3A4誘導の大きさはかなりのものになる可能性があります。誘導は阻害よりもゆっくりと明らかになり、誘導が薬の代謝に影響を与えなくなるまでに時間がかかります。たとえば、リファンピシンによるCYP3A4の誘導は、発症するまでに約6日、消失するまでに11日かかります11。

誘導すると、通常、薬の効果が低下します。ただし、親化合物の代謝の増加が毒性代謝物への曝露の増加を伴う場合、毒性の増加につながる可能性があります11。

強力な誘導物質である医薬品には、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシンが含まれます9。臨床で使用されている多くの糖質コルチコイドもCYP3A4を誘発します。ジクロロジフェニルトリクロロエタンやエンドリンなどの一部の有機塩素系農薬もCYP3A411を誘発します。

ハーブと食品の相互作用

CYP3A4によって代謝される医薬品との相互作用のリスクが高い人気の栄養補助食品や食品には次のものがあります（ただし

ゴールデン

ゴールデン（Hydrastis Canadensis）は、一般的な風邪や上気道感染症を予防するためによく服用されます。 CYP3Aを介した活性を88％低下させることが報告されており、クラリスロマイシン12で見られるものと同等です。

黒コショウ

黒コショウ（Piper nigrum）は香料として使用されており、薬。食品のフレーバーに使用する場合、ほとんどの医薬品の代謝に影響を与える可能性はありません12。ただし、栄養補助食品（ピペリンまたは10 mgを超えるピペラミド）での過度の使用または使用は、CYP3A4阻害12を含む臨床的に重要な相互作用を引き起こす可能性があります。

シサンドラ

シサンドラ種は、伝統的な中国、日本、ロシアの医学で、しばしば肝保護剤として使用されています12。現在入手可能な臨床データは、シサンドラ抽出物がCYP3A基質である医薬品の血中濃度を上昇させる重大なリスクをもたらすことを強く示唆しています12。

セントジョンズワート

これは抗うつ作用に使用されます。活性物質は、PXR12の最も強力な既知の活性化因子であるハイパーフォリンです。臨床研究では、1％未満のハイパーフォリンを含む製品は相互作用を引き起こす可能性が低いことが示されています12。ただし、ほとんどの製品には3％のハイパーフォリン12が含まれています。

グレープフルーツ

グレープフルーツ（すべてのソース）は、44を超える医薬品と相互作用し、結果として生じることが提案されている腸のCYP3A4の強力な阻害剤です。深刻な悪影響13。

医療専門家は、CYP3A4によって変更される薬の使用を検討する際に、補完代替薬の使用について患者に尋ねる必要があります。

1. Ince I、 Knibbe CA、Danhof M、他2013.シトクロムP4503Aアイソフォームの発現と機能の発達上の変化：invitroおよびinvivo調査からの証拠。 Clinical Pharmacokinetics 52：333–345。
2. Kacevska M、Robertson GR、Clarke SJ、etal。 2008.進行がんにおける炎症とCYP3A4を介した薬物代謝：化学療法薬の投与に対する影響と影響。薬物代謝および毒性学に関する専門家の意見4：137–149。
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