ディスカッション
最近、前立腺癌のスクリーニングおよび前立腺癌の早期発見プログラムでtPSAカットオフが4.0から2.5 ng / mLに低下したにもかかわらず、前立腺生検の場合、tPSAが2.5 ng / mL以下のかなりの数の患者が前立腺癌を抱えている可能性があります。 1、2、4これらの個人は、PSAスクリーニングまたは前立腺癌の早期発見を行う医師にとって特に困難な患者のサブセットを表しています。この課題は、tPSAが2.5 ng / mL以下の男性の5人に1人が前立腺生検で前立腺がんを発症する可能性があり、tPSAはこれらの男性の前立腺がんのリスクを層別化する能力が限られているという知識から生じています。4、5
この課題に対処するために、tPSA≤2.5ng/ mLの患者の前立腺がんリスク層別化を改善する％freePSAの能力を調査しました。さらに、最初の生検で前立腺癌を予測するために、tPSA、％free PSA、および直腸指診所見の個々の能力と組み合わせた能力をテストしました。分析は、2つの患者グループ、すなわち、tPSA≤2.5ng/ mLのすべての患者と、tPSA≤2.5ng/ mLで、直腸指診が目立たない患者で実施されました。直腸指診が目立たない男性への制限は、疑わしい直腸指診だけが前立腺生検の適応となるという考慮に基づいていた11。さらに、臨床診療において最も困難な症例は、直腸指診所見が目立たない男性とtPSAである。 ≤2.5ng/ mL。したがって、これらの特定の患者における上記の予測因子の能力を調査することは興味深いことでした。 tPSA≤2.5mg/ mLのすべての男性に結果を適用できるようにするため、また疑わしい直腸指診所見がtPSA≤2.5ng/ mLと共存する可能性があるため、すべての男性の％freePSAおよびその他の予測因子の能力も分析しました。直腸指診所見に関係なく、tPSA≤2.5ng/ mLの場合。
すべての男性を含むグループでは、tPSAが2.5 ng / mL以下の患者5人に1人が前立腺生検で前立腺がんを患っていました。この高い前立腺がん有病率はPCPTの結果を裏付けており、1.1〜2.0 ng / mLのtPSA患者の17％が前立腺がんを抱えていました4。この重要な観察結果は、低PSA範囲での前立腺がんの高い有病率が期待できるだけではないことを示しています。スクリーニングまたは観察集団だけでなく、紹介集団でも。私たちの集団内の前立腺がんの発生率は、PCPT集団の発生率を上回りました。紹介された男性は観察集団内の男性よりも前立腺がんのリスクが高いと予想されるため、私たちの集団の紹介の性質がこの不一致を説明している可能性があります12。疑わしい直腸指診の患者をグループに含めると、前立腺がんも増加する可能性があります有病率。確かに、私たちのグループを目立たない直腸指診の患者に限定すると、前立腺がんの有病率が23％から19％に減少しました。最後に、我々の研究における前立腺生検での前立腺癌のより高い有病率は、PCPT研究と比較して、より広範な生検スキームによって説明されるかもしれません。 PCPT患者は六分儀生検のみを受けたため、本研究の大多数の患者で使用された体系的な10コアスキームと比較して、前立腺がんの検出率が大幅に低下する可能性があります4、13。六分儀生検スキームの検出率を10〜12コアおよび> 12コア生検スキームと比較した場合の分析では有意差はありません（P = .9）。
これらの結果は、集団のスクリーニングまたは紹介の性質に関係なく、前立腺がんの無視できないリスクが、既存の一般的なものに基づいて正常と見なされる可能性のある低いPSA範囲で観察できることを強調しています。 2.5 ng / mLの許容カットオフ。1、2
私たちの発見の目新しさは、PSA値が2.5以下の男性の前立腺生検での前立腺癌のリスクを正確に層別化できるバイオマーカーの特定にあります。 ng / mL。 14％以下、15％から27％、および28％以上の％free PSAカットオフは、59％（％freePSA≤14％）と9％（％free PSA）の間で大幅に異なる前立腺癌の確率を持つ男性を区別できます。 ≥28％、表4）。ミラノグループは全人口の9％しか占めておらず、異なるPSAアッセイが％free PSA測定に使用されたため、ハンブルクグループを支持するこれらのカットオフの特定のバイアスが存在する可能性があります。しかし、ミラノグループの検出率はグループ全体の検出率と非常に類似していた（％free PSAカットオフの検出率が14％以下、15％〜27％、および28％以上：グループ全体、59％、ミラノグループに対して24％、13％：それぞれ67％、25％、12％）。私たちのデータは、tPSAがそうしなかった場合に％freePSAが貴重な情報を提供できることを示唆しています。さらに、私たちのデータは、この能力が特定のPSAアッセイに依存していないことを示唆しています。 2つの異なるPSAアッセイを使用したにもかかわらず、特定された％free PSAカットオフにより、両方のグループで、前立腺がんのリスクが高い、中程度、低い患者を区別することができました。これが他のアッセイにも当てはまるかどうかはまだ分からない。同定されたカットオフは、前立腺生検が実施された場合、％freePSA≤14％の男性の2人に1人が前立腺癌になることを示しています。逆に、％free PSAが28％以上の場合、10人の男性のうち1人だけが前立腺がんになります。これらのカットオフに従って前立腺がんの有病率の予測を行うと、最大0.68のAUCが期待できます。 ％free PSAが変更されていない、継続的にコード化された形式で使用されている場合、同様のAUCが期待できます。したがって、％free PSAの分類された形式または連続形式の選択は、臨床医の裁量と好みに任される場合があります。 3つの単純なカテゴリの使用を好む人もいます。他の人は、ノモグラム形式で提供されるように、継続的なスケールでリスクを定量化することを好むかもしれません（図2A）。どちらのモデルも、前立腺生検の候補者の選択や患者のカウンセリングに使用できます。 ％free PSAに他の臨床予測因子を追加しても、AUCが改善されなかったことは注目に値します。さらに、％free PSAは、分析が直腸指診の所見が目立たない男性に限定されている場合でも、その識別能力を維持していました。連続的にコード化された変数を狭い範囲に制限すると予測能力が低下するため、tPSAレベルが2.5 ng / mL以下に制限するとtPSAの予測値が誤って低下することを強調する必要があります。最近の研究では、無制限のtPSAは、低いtPSA範囲でも前立腺癌の有益な予測因子であり続けました14、15。したがって、tPSAは前立腺癌の早期発見の基盤であり続けます。ただし、％free PSAも考慮すると、その精度を向上させることができます。
私たちのAUC推定は、PCPTの観察アームを使用して生検で前立腺癌を予測するモデルを開発したThompson et alの発見を裏付けています16。このツールは、元の母集団で0.70のAUCをもたらしました。外部検証では0.66であり、tPSA単独よりもわずかに高いAUC（0.68）しか提供しませんでした16、17。多変量モデルは同等のAUC（0.68〜0.70）を示しました。私たちのモデルと比較して、家族歴と人種を含めること、およびPCPT内で最大287 ng / mLの範囲の無制限のPSA値を使用することは、トンプソンらのモデルの良好なパフォーマンスに貢献した可能性があります。私たちの研究では家族歴に関する情報は入手できず、男性の大多数が白人であったため、私たちのグループでは変動する人種は分析されませんでした。 PCPTモデルの利点は、母集団のスクリーニングへの適用性にあります。逆に、私たちのモデルの利点は、紹介集団への適用性にあります。したがって、両方のモデルは補完的です。しかし、私たちの発見とThompson et alの発見は、低PSA範囲での生検での前立腺癌の予測が依然として困難な課題であることを示しています。
私たちの集団における％free PSAの値は、Catalona et alおよび他の研究者の報告を裏付けています。％freePSAは、tPSAが低い男性の前立腺癌患者を特定するのに非常に有用であることがわかりました（2.5〜 4 ng / mL）18これらのレポートのAUCは0.59から0.72.5の範囲でした9。他の人は、tPSAと％free PSA、free PSA、およびヒトカリクレイン2の組み合わせが、特に生検結果の予測を大幅に改善したことを示す可能性があります。私たちのデータは、初期生検、反復生検、飽和生検での％free PSAのパフォーマンスを調べた以前のいくつかの分析も裏付けています12、20-22。これら3つの分析では、％freePSAが最も強力な予測因子でした。以前の研究と比較した私たちの研究の強さは、他の研究が2.0 ng / mLより高いtPSA値に制限されていたため、非常に低いtPSA値（≤2.5ng/ mL）の考慮に関連しています。5-7、9、23、24したがって、私たちの調査結果は、以前のレポートの拡張と見なすことができます。これは、実質的にtPSA値の全範囲にわたって％freePSAの有用性の証明を拡張します。
tPSA≤2.5ng/ mLでの前立腺癌の検出は、臨床的に重要でない前立腺癌の検出につながる可能性があるため、参加機関で根治的前立腺切除術で治療された癌の病理学的特徴を調査しました。分析は、好ましいtPSA範囲にもかかわらず、癌の16.5％が被膜外伸展または精嚢浸潤を確立したことを示した。さらに、根治的前立腺全摘除術を受けた全患者の35.6％は、3 + 4以上の病理学的グリーソンスコアを示しました（表2）。根治的前立腺切除術で治療された患者と前立腺癌のみと診断された患者との間で生検病理に統計的に有意な差はなかった。これは、根治的前立腺切除術で治療された患者が前立腺癌と診断されたグループ全体の代表と見なされる可能性があることを示唆している。残念ながら、すべての患者ががんの量を把握できるわけではありませんでした。したがって、検出された癌の考えられる臨床的重要性に関する情報は提供できませんでした。これにもかかわらず、好ましくない病理学的特徴の驚くほど高い割合は、低いtPSA値が存在しない前立腺癌リスクも好ましい前立腺癌病理も示さないことを示しています。
私たちの研究には限界があります。私たちの母集団の紹介の性質のため、目立たない直腸指診所見のある患者の紹介の体系的なパターンは特定できませんでした。現在の研究に含まれている患者の大多数が目立たない直腸指診所見を持っていたことは心強いことです（74％）。したがって、疑わしい直腸指診所見のため、生検の大部分は実施されなかった。さらに、直腸指診所見が目立たない患者に限定した分析では、グループ全体で記録されたように、％free PSAのAUCは同じ（0.68対0.68）、前立腺癌の発生率は同様（19.3％対23.0％）でした。私たちのデータセットは、PSA速度またはPSA倍加時間を予測因子として提供していませんでした。これは、別の制限と見なされる可能性があります。これらの2つの変数は、低PSA範囲での前立腺がんのリスク層別化に役立つツールを表している可能性があり、％free PSAとこれらの修正PSAフォームの直接比較は興味深いものでした25、26。ただし、PSA速度に関する以前の報告ではPSA速度がPCPT患者の生検時の前立腺癌の独立した予測因子ではありませんでした16。その結果、PSA速度はThompson et alモデルに含まれていませんでした16。さらに、PSA速度とPSA倍加時間は計算が難しく、長期のPSAフォローが必要です。 ‐up.27結果として、この情報は、最初のPSA測定に参加する男性には利用できません。モデルの真の外部検証の欠如は、別の制限です。ハンブルクのデータセットでのモデル開発とミラノのデータセットでのモデル検証はオプションだったかもしれません。ただし、ミラノのデータセットには患者数が少ないため、信頼できる検証は保証されませんでした。したがって、結合されたデータセットのみでブートストラップすることにより、モデル開発と内部検証を実行しました。最後に、一元化された病理学レビューは利用できず、センター間のばらつきを排除することはできません。ただし、現在の研究の主なエンドポイントは生検での前立腺がんの検出であったため、一元化された病理学レビューによって結果が大幅に変わる可能性は低いです。これらの制限にもかかわらず、私たちの研究は、前立腺癌のスクリーニングとtPSA≤2.5ng/ mLの男性の早期発見に関連する重要な新しい発見を提供します。
結論
tPSAが2.5ng / mL以下の患者では、前立腺がんのリスクを除外することはできません。これらの男性の最初の生検での前立腺癌の唯一の有益な予測因子は、％freePSAと直腸指診です。したがって、生検で前立腺がんの可能性をより適切に層別化するために、前立腺がんのスクリーニングまたは早期発見の取り組みでは、％freePSAを日常的に使用することを強くお勧めします。