警告
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注意事項
低血糖症
AMARYLを含むすべてのスルホニル尿素剤は、重度の低血糖症を引き起こす可能性があります。低血糖症の結果として、患者の集中力と反応能力が損なわれる可能性があります。これらの障害は、他の機械の運転や操作など、これらの能力が特に重要な状況でリスクをもたらす可能性があります。重度の低血糖症は、意識を失ったり、けいれんを引き起こしたりする可能性があります。または脳機能の永続的な障害または死亡。
低血糖を認識および管理するために患者を教育する必要があります。低血糖の素因となる可能性のある入院患者（例、高齢者、腎機能障害のある患者、患者）のAMARYL投与を開始および増加する場合は、注意が必要です。衰弱した患者や栄養不良の患者、および副腎、下垂体、または肝機能障害のある患者は、グルコース低下薬の血糖降下作用に特に影響を受けやすく、低血糖症は、重度または長期の後にカロリー摂取量が不足している場合にも発生する可能性が高くなります運動、またはアルコールが摂取されたとき。
の早期警告症状低血糖症は、自律神経障害のある患者、高齢者、およびベータアドレナリン作動性遮断薬または他の交感神経遮断薬を服用している入院患者では、異なるか、それほど顕著ではない可能性があります。これらの状況は、患者が低血糖に気付く前に重度の低血糖を引き起こす可能性があります。
過敏反応
アナフィラキシーなどの重篤な反応を含む、AMARYLで治療された患者における過敏反応の市販後の報告があります。血管浮腫、およびスティーブンス・ジョンソン症候群。過敏反応が疑われる場合は、AMARYLを直ちに中止し、反応の他の潜在的な原因を評価し、糖尿病の代替治療を開始します。
溶血性貧血
スルホニル尿素剤はグルコース6の患者に溶血性貧血を引き起こす可能性があります-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠損症。 AMARYLはスルホニル尿素剤であるため、G6PD欠損症の患者には注意を払い、非スルホニル尿素剤の使用を検討してください。 G6PD欠損症を知らなかったAMARYLを投与されている患者における溶血性貧血の市販後の報告もあります。
スルホニル尿素剤による心血管死亡のリスクの増加
経口血糖降下薬の投与は関連していると報告されています食事療法のみまたは食事療法とインスリンによる治療と比較して、心血管系の死亡率が増加しています。この警告は、インスリン非依存性糖尿病患者の血管合併症の予防または遅延における血糖降下薬の有効性を評価するために設計された長期の前向き臨床試験である、University Group Diabetes Program（UGDP）によって実施された研究に基づいています。この研究には、4つの治療グループの1つにランダムに割り当てられた823人の患者が参加しました。食事だけで。総死亡率の有意な増加は観察されなかったが、心血管死亡率の増加に基づいてトルブタミドの使用が中止されたため、研究が全体的な死亡率の増加を示す機会が制限された。これらの結果の解釈に関する論争にもかかわらず、UGDP研究の結果はこの警告の適切な根拠を提供します。患者は、AMARYLの潜在的なリスクと利点、および代替治療法について知らされるべきです。スルホニル尿素クラスの1つの薬（トルブタミド）のみがこの研究に含まれていましたが、この警告は、作用機序と化学構造の類似性を考慮して、このクラスの他の経口血糖降下薬にも適用される可能性があることを考慮することは安全性の観点から賢明です。 。
大血管の転帰
AMARYLまたは他の抗糖尿病薬による大血管のリスク低減の決定的な証拠を確立する臨床研究はありません。
非臨床毒性
発癌、突然変異誘発、および生殖能力の障害
完全飼料で最大5000パーツパーミリオン（ppm）の用量でのラットでの研究（表面積に基づいて、推奨される最大ヒト用量の約340倍） ）30か月間、発癌の証拠は示されませんでした。マウスでは、グリメピリドを24か月間投与すると、用量に関連し、慢性的な膵臓刺激の結果であると考えられる良性の膵臓腺腫形成が増加しました。 。完全飼料で320ppmの用量、または46-54 mg / kg体重/日でマウスの腺腫形成は観察されませんでした。これは、表面積に基づいて、1日1回のヒト推奨最大用量8mgの約35倍です。
グリメピリドは、一連のinvitroおよびinvivo変異原性試験（エームス試験、体細胞変異、染色体異常、予定外のDNA合成、およびマウス小核試験）で非変異原性でした。
2500 mg / kg体重まで暴露された動物の雄のマウス受精能に対するグリメピリドの影響はなかった（>表面積に基づく最大推奨ヒト用量の1,700倍）。グリメピリドは、4000 mg / kg体重まで投与された雌雄ラットの生殖能力に影響を与えませんでした（表面積に基づいて推奨される最大ヒト用量の約4,000倍）。
特定の集団での使用
妊娠
妊娠カテゴリーC
妊娠中の女性を対象としたAMARYLの適切で十分に管理された研究はありません。動物実験では、先天性異常の増加はありませんでしたが、胎児死亡の増加は、ラットおよびウサギのアトリメピリドの最大推奨用量（体表面積に基づく）の50倍（ラット）および0.1倍（ウサギ）で発生しました。母体の低血糖を誘発する用量でのみ観察されるこの胎児毒性は、グリメピリドの薬理学的（低血糖）作用に直接関連していると考えられており、他のスルホニル尿素剤でも同様に認められています。 AMARYLは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用する必要があります。データは、妊娠中の異常な血糖値が先天性異常の発生率の上昇と関連していることを示唆しているため、妊娠中の糖尿病治療は、血糖値を可能な限り正常に近づける必要があります。
非催奇形性効果
長期にわたる重度低血糖（4〜10日）は、出産時にスルホニル尿素剤を投与されている母親から生まれた新生児で報告されています。
授乳中の母親
AMARYLが母乳に排泄されるかどうかは不明です。ラットでの出生前および出生後の研究中、母乳および子の血清中に有意な濃度のグリメピリドが存在しました。妊娠中および授乳中に高レベルのグリメピリドに曝露されたラットの子孫は、出生後の期間に上腕骨の短縮、肥厚、および屈曲からなる骨格奇形を発症しました。これらの骨格の変形は、グリメピリドに曝露された母親からの看護の結果であると判断されました。これらの動物データと看護乳児の低グリメピリドの可能性に基づいて、母親にとってのAMARYLの重要性を考慮して、看護を中止するかAMARYLを中止するかを決定する必要があります。
小児用
AMARYLの薬物動態、有効性、安全性は、以下に説明するように2型糖尿病の小児患者で評価されています。AMARYLは、体重と低血糖に悪影響を与えるため、小児患者には推奨されません。
安全性小児患者におけるAMARYLの有効性は、2型糖尿病の272人の患者（8〜17歳）をAMARYL（n = 135）またはメトホルミン（n = 137）にランダム化した単一盲検の24週間試験で評価されました。治療歴のない患者（無作為化の前に少なくとも2週間食事と運動のみで治療された患者）および以前に治療された患者（以前に治療された、または現在他の経口抗糖尿病薬で少なくとも3ヶ月治療された患者）が参加する資格がありました。試験開始時に経口抗糖尿病薬を投与されていた患者は、ウォッシュアウト期間なしで無作為化の前にこれらの投薬を中止しました。 AMARYLは1mgで開始され、12週目まで2、4、または8 mg（平均最終用量4 mg）まで滴定され、自己監視された空腹時血糖値を目標としました< 126 mg / dL。メトホルミンは500mgで1日2回開始され、12週目に最大1000 mgで1日2回滴定されました（平均最終投与量1365 mg）。
24週間後、AMARYLとメトホルミンのHbA1cの全体的な平均治療差は0.2％でした。 、メトホルミンを支持する（95％信頼区間-0.3％から+ 0.6％）。これらの結果に基づくと、この試験は、メトホルミンと比較して、AMARYLによるHbA1cの同様の減少を示すという主要な目的を達成しませんでした。
表2：アマリルまたはメトホルミンを服用している小児患者におけるHbAおよび体重のベースラインからの変化
AMARYLで治療された小児患者の副作用のプロファイルは、成人で観察されたものと同様でした。
血糖値によって記録された低血糖イベント< 36 mg / dLは、AMARYLで治療された小児患者の4％、およびメトホルミンで治療された小児患者の1％で観察されました。各治療群の1人の患者が重度の低血糖エピソードを経験しました（重度は観察された徴候と症状に基づいて研究者によって決定されました）。
老年医学的使用
AMARYLの臨床試験では、3491人の患者のうち1053人が（30％）> 65歳でした。これらの患者と若い患者の間で安全性や有効性に全体的な違いは観察されませんでしたが、一部の高齢者の感受性が高いことを否定することはできません。
65歳以下の2型糖尿病患者間でグリメピリドの薬物動態に有意差はありませんでした（ n = 49）およびそれらの> 65歳（n = 42）。
グリメピリドは腎臓から実質的に排泄されます。高齢の患者は腎機能障害を患う可能性が高くなります。 。さらに、低血糖症は高齢者では認識が難しい場合があります。この患者集団でAMARYLを開始し、AMARYLの用量を増やすときは注意してください。
腎機能障害
低血糖のリスクを最小限に抑えるために、AMARYLの推奨開始用量はすべての患者に対して1日1mgです。 2型糖尿病と腎機能障害を伴う。
2型糖尿病と腎機能障害を有する16人の患者を対象に、1日1mgから8mgの範囲の用量を3か月間使用して複数回投与滴定試験を実施した。ベースラインのクレアチニンクリアランスは10〜60mL /分の範囲でした。 AMARYLの薬物動態は、複数回投与試験で評価され、その結果は、単回投与試験に登録された患者で観察された結果と一致していました。両方の研究において、腎機能が損なわれると、AMARYLの相対的な総クリアランスが増加しました。両方の研究はまた、2つの主要な代謝物の除去が腎機能障害のある入院患者の減少を示したことを示しました。