このまれな疾患の病因は不明です。ただし、病因は自己免疫です。自己免疫病因の証拠には、浸潤性T細胞の病理学的所見、影響を受けた軟骨における抗原-抗体複合体の存在、II型コラーゲンおよび他のコラーゲン抗原に対する細胞性および体液性応答、および免疫抑制レジメンが最も頻繁に疾患を抑制するという観察が含まれます。
体液性応答
軟骨組織に対する自己免疫損傷の特異性により、研究者は軟骨特異的自己抗体がの病因の中心であるという仮説を検証するようになりました。再発性多発性軟骨炎。さまざまな研究により、軟骨特異的コラーゲンタイプII、IX、およびXIに対する循環抗体が、再発性多発性軟骨炎の患者の30％〜70％に存在することがわかりました。研究者は、II型コラーゲンに対する抗体が急性再発性多発性軟骨炎のエピソード中に存在し、そのレベルがエピソードの重症度と相関していることを発見しました。
プレドニゾンによる治療は、抗体価の低下と関連しています。コラーゲンタイプI、II、およびIIIに対する抗体は、軟骨の破壊に起因すると考えられています。再発性多発性軟骨炎の主要なイベントとして抗体が形成されることが提案されています。ただし、抗コラーゲンII型抗体は、再発性多発性軟骨炎に特異的ではありません。それらは、関節リウマチ（RA）などの他の関節炎で確認されています。再発性多発性軟骨炎における抗体のエピトープ特異性はRAのものとは異なり、形成と病態生理学的役割の異なるメカニズムを示唆しています。
マイナーな軟骨特異的コラーゲン（すなわち、タイプIX）に対する自己抗体およびXI）が説明されています。それらは再発性多発性軟骨炎の患者のII型コラーゲンに対する抗体と関連して発見される可能性が高いです。さらに、気管軟骨で主に発現する細胞外マトリックスタンパク質であるマトリリン1に対する抗体のレベルは、再発性多発性軟骨炎の患者、特に呼吸器症状のある患者で、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、またはRAの患者よりも有意に高かった。健康なコントロール。
再発性多発性軟骨炎のほとんどの患者は、急性期初期に高力価の抗胎児軟骨抗体を持っていました。抗胎児軟骨抗体は、RA患者9人中6人、RA患者260人中4人（1.5％）にのみ見られ、もっぱら長期にわたる疾患でした。再発性多発性軟骨炎の母親の新生児における再発性多発性軟骨炎の報告は、胎盤を通過する抗体が臨床症候群全体を誘発するために必要かつ十分であることを示唆しています。
プロテオミクス監視を使用して特定する再発性多発性軟骨炎の患者の遍在する細胞タンパク質、研究者は自己抗原であるかもしれない5つのタンパク質を特定しました。これらには、（1）チューブリン-アルファユビキタス/ 6が含まれます。これは、ファミリーとして、微小管の主成分です。 （2）中間径フィラメントタンパク質であるビメンチン。 （3）アルファ-エノラーゼ; （4）心臓の発育に不可欠なCa2 +結合シャペロンであるカルレティキュリン。 （5）コリギン-1/2。チューブリンアルファを除くすべてが、他の自己免疫疾患（例、RA、混合性結合組織病、ベーチェット病）の自己抗原として説明されています。チューブリンアルファに対する自己抗体は他の自己免疫状態で報告されていますが、チューブリンアルファ鎖に対する免疫グロブリンG（IgG）抗体はめったに報告されておらず、再発性多発性軟骨炎の人に診断的価値があるかもしれません。
細胞反応
リンパ球と好中球の炎症性浸潤は再発性多発性軟骨炎の主要な組織病理学的特徴ですが、の可能な役割にはほとんど注意が払われていません。この状態での細胞性免疫反応。再発性多発性軟骨炎とHLA-DR4の関連も、自己免疫の病因を示唆しています。 HLA-DR4の患者は、再発性多発性軟骨炎を発症する相対リスクが2であることがわかりました。研究は、再発性多発性軟骨炎を発症するリスクを決定する際の遺伝的要因の役割を示唆しています。
エレガントなダブルトランスジェニックマウスモデルは、HLA関連が再発性の発症に重要であるというさらなる証拠を提供します多発性軟骨炎。モデルは、感受性の発現に複数のHLAクラスII分子が必要である可能性があることを示しました。このモデルは、細胞性免疫反応の重要な役割を示唆し、その病因の詳細な理解を獲得するための手段を提供します。
ナチュラルキラーT（NKT）細胞、リンパ球は他のT、B、およびナチュラルキラー細胞には、CD4 +とCD4- / CD8-の2種類があります。抗原提示細胞は、主要組織適合遺伝子複合体のような分子CD1dを介してNKT細胞に抗原を提示します。 NKT細胞は、多発性硬化症、RA、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、1型真性糖尿病など、他のいくつかの自己免疫疾患で数と機能が低下しています。
研究者は定量化していますCD4- / CD8-およびCD4 + V-alpha + V-beta11 + NKT細胞は、健康な対照と比較して、活動性または静止状態の再発性多発性軟骨炎の患者で減少していることがわかりました。分泌されたサイトカインプロファイルとα-ガラクトシルセラミドをロードしたCD1dのNKT細胞への結合の分析は、CD4 + NKT細胞が再発性多発性軟骨炎患者のT1ヘルパー応答性に重要な役割を果たしていることを示唆しています。
臨床的発赤を経験している再発性多発性軟骨炎の22人の患者からの17個のサイトカインの血清レベルを、年齢を一致させた対照のものと比較しました。サイトカインのうちの3つ、インターロイキン8、マクロファージ炎症性タンパク質1-アルファ、および単球走化性タンパク質-1は、再発性多発性軟骨炎の患者で有意に上昇していることがわかりました。 3つのケモカインはすべて炎症誘発性であり、好中球、好酸球、および単球/マクロファージの蓄積と活性化をもたらします。
さらに、研究者のグループは、1人の患者でII型コラーゲンに対するT細胞を発見しました。 T細胞クローンが同定され、II型コラーゲンペプチドの特定の領域に特異的であることがわかりました。この研究は、II型コラーゲンに対するT細胞応答が役割を果たす可能性があることを示しています。
動物モデル
マウスとラットのモデルは、再発性多発性軟骨炎の自己免疫の起源を解明するのに役立ちました。ネイティブウシII型コラーゲンによるラットの免疫化は、両側耳介軟骨炎を引き起こし、88匹中12匹（14％）のラットにおけるヒト再発性多発性軟骨炎の所見と同様の組織学的所見を示した。さらに、12匹のラットのうち8匹が関節炎を発症しました。重度の耳介軟骨炎は、罹患した軟骨のIgGおよびC3に陽性の免疫蛍光法と、天然のウシII型コラーゲンに対して反応性のある循環IgGを伴っていました。
異なる系統のラットの免疫天然のニワトリII型コラーゲンは、意図されたコラーゲン誘発関節炎に加えて、耳介軟骨炎と関連していた。生検研究は、いくつかの耳介病変がIgGとC3を含んでいたことを示しました。天然のII型コラーゲンに対する抗体は、耳介軟骨炎を発症したラットの血清およびコラーゲン誘発関節炎のラットで発見されました。
ほとんどのデータは再発性多発性軟骨炎の免疫原として軟骨コラーゲンを示唆していますが、非コラーゲン性軟骨基質タンパク質であるマトリリン1によるラットの免疫化は、再発に似た臨床症候群の発症に関連しています多発性軟骨炎。この症候群は、気管、鼻軟骨、および腎臓が主に影響を受け、関節と耳介が免れたという点で、コラーゲン免疫疾患モデルとは大きく異なりました。マトリリン1は、気管軟骨と鼻中隔に最も高いレベルで見られ、観察された臨床的差異を説明している可能性があります。マトリリン1は、成人の耳介軟骨および肋軟骨にも見られ、関節軟骨には存在しません。マトリリン1に対する体液性および細胞性応答の両方の存在が、耳介、鼻、および気管気管支軟骨の有意な関与を有し、関節炎がほとんどない患者で検出されています。
同じ研究者が、再発性多発性軟骨炎のような症状の誘発におけるB細胞とC5の重要な役割を示しました。さらに、マトリリン1によって誘発された再発性多発性軟骨炎マウスモデルにおけるマトリリン1特異的抗体の病原性が最近認識されました。著者らは、この複雑な疾患をよりよく理解するには、B細胞、補体、および細胞性免疫の役割についてさらに調査する必要があると述べています。
最近、HLA-DQ6a8bを発現したトランスジェニックマウスは中年に自発性多発性軟骨炎を発症しました。この状態は、多発性関節炎を伴う耳介および鼻の軟骨炎を特徴とします。コラーゲンタイプII誘発性多発性軟骨炎のマウスとは対照的に、自発性多発性軟骨炎のマウスは、圧倒的なコラーゲンタイプII免疫応答を示さず、再発性多発性軟骨炎のより良い動物モデルとして役立つ可能性があります。
その他の自己免疫疾患
再発性多発性軟骨炎の自己免疫病因の仮説は、再発性多発性軟骨炎の患者に見られる他の自己免疫疾患の高い有病率によっても裏付けられています。 McAdam et alは、再発性多発性軟骨炎の患者の25％-35％が自己免疫疾患を併発していると報告しました。
表。再発性多発性軟骨炎の患者で報告された自己免疫状態（新しいウィンドウで表を開く）
さらに、いくつかの報告は再発性多発性軟骨炎を内部悪性腫瘍と関連付けています。これらの場合、腫瘍随伴であると考えられています。根底にある悪性腫瘍は、ほとんどの場合、本質的に血液学的ですが、固形腫瘍も報告されています。
腸内細菌叢の変化
清水らは、再発性多発性軟骨炎の病因には腸内細菌叢の変化が関与している可能性があると提案しています。彼らの研究によると、再発性多軟骨炎患者の腸内微生物には、インターロイキン-10（IL-10）を産生する制御性T（Treg）細胞の分化に影響を与える可能性のある短鎖脂肪酸であるプロピオン酸を産生する微生物が多数含まれています。腸関連リンパ組織。
これらの著者は、再発性多発性軟骨炎において、過剰なプロピオン酸による腸のT細胞の継続的な刺激が、IL-10の自発的産生とそれに続くT細胞の不応期につながることを示唆しています。次に、活性化時のTreg細胞の反応低下は、PBMCによる産生とその後の軟骨炎に関連している可能性があります。
私たちの調査結果は、プロピオン酸を産生する腸内微生物が優勢になり、RP患者の活性化時にTreg細胞機能の欠陥につながることを示唆しました。 Treg細胞によるIL10の産生の減少、およびPBMCによる炎症性サイトカイン腫瘍壊死因子-αTNFαの産生の増加は、再発性多発性軟骨炎の患者に軟骨炎を引き起こす可能性があります。