臨床薬力学
作用機序
アルフゾシンは選択的です前立腺、膀胱基部、膀胱頸部、前立腺被膜、および前立腺尿道に位置するシナプス後α1-アドレナリン受容体の拮抗薬。
薬力学
アルフゾシンはαアドレナリン作動性に対する選択性を示します下部尿路の受容体。これらのアドレナリン受容体の遮断により、膀胱頸部と前立腺の平滑筋が弛緩し、尿の流れが改善され、BPHの症状が軽減される可能性があります。
心臓電気生理学
効果QT間隔での10mgおよび40mgのアルフゾシンの割合は、19〜45歳の45人の健康な白人男性被験者を対象とした二重盲検ランダム化プラセボおよび活性対照（モキシフロキサシン400 mg）の4方向クロスオーバー単回投与試験で評価されました。 QT間隔は、アルフゾシンの血漿中濃度のピーク時に測定されました。アルフゾシンの40mg用量が選択されたのは、この用量がUROXATRALとケトコナゾール400mgの同時投与で達成されるよりも高い血中レベルを達成するためです。表3は、アルフゾシン血漿濃度のピーク時における、さまざまな補正方法（Fridericia、母集団固有および被験者固有の補正方法）による未補正QTおよび平均補正QT間隔（QTc）への影響をまとめたものです。これらの修正方法のどれもがより有効であることが知られていません。この研究における10mgのアルフゾシン投与に関連する心拍数の平均変化は、40mgのアルフゾシンでは5.2拍/分および5.8拍/分でした。モキシフロキサシンによる心拍数の変化は2.8拍/分でした。
表3.Tmaxでのベースラインからのミリ秒（95％CI）での平均QTおよびQTc変化（プラセボと比較して）心拍数の影響。
QT効果は、10mgのアルフゾシンと比較して40mgの方が大きいように見えました。研究された最高のアルフゾシン用量（治療用量の4倍）の効果は、その治療用量での活性対照モキシフロキサシンの効果ほど大きくは見えなかった。ただし、この研究は、薬物または用量レベル間の直接的な統計的比較を行うようには設計されていません。米国外でのアルフゾシンの広範な市販後の経験において、トルサードドポアントの兆候はありませんでした。別の市販後QT研究では、10mgのアルフゾシンと同様のQT効果サイズの薬剤との同時投与の効果を評価しました。この研究では、アルフゾシン10 mg単独のプラセボを差し引いたQTcFの平均増加は1.9ミリ秒でした（上限95％CI、5.5ミリ秒）。 2つの薬剤の併用投与は、いずれかの薬剤単独と比較した場合、QT効果の増加を示しました。このQTcFの増加は、相加的なものにすぎませんでした。この研究は、薬剤間の直接的な統計的比較を行うようには設計されていませんが、両方の薬剤を一緒に投与した場合のQTの増加は、陽性対照のモキシフロキサシン400mgで見られたQTcFの増加よりも低いようでした。これらのQTc変化の臨床的影響は不明です。
薬物動態
UROXATRALの薬物動態は、7.5の範囲の1日量の単回および/または複数回投与後の成人の健康な男性ボランティアで評価されています。 mgから30mg、および7.5mgから15mgの用量のBPHの患者。
吸収
摂食条件下でのUROXATRAL10 mg錠の絶対バイオアベイラビリティは49％です。摂食条件下で10mgのUROXATRALを複数回投与した後、最大濃度になるまでの時間は8時間です。 CmaxとAUC0-24は、それぞれ13.6（SD = 5.6）ng / mLと194（SD = 75）ng・h / mLです。 UROXATRALは、30mgまでの単回および複数回投与後に線形動態を示します。定常状態の血漿レベルは、UROXATRALの2回目の投与で到達します。定常状態のアルフゾシンの血漿中濃度は、単回投与後に観察される濃度の1.2〜1.6倍です。
食物の影響
図1に示すように、吸収の程度は次のとおりです。絶食条件下で50％低くなります。したがって、UROXATRALは毎日同じ食事と一緒に摂取する必要があります。
図1-平均（SEM）アルフゾシン血漿濃度-UROXATRAL 10mg錠を8つの健康な中年に単回投与した後の時間プロファイル-連邦および絶食状態の高齢男性ボランティア
分布
健康な男性の中年ボランティアにおける静脈内投与後の分布容積は3.2L / kgでした。 in vitro研究の結果は、アルフゾシンがヒト血漿タンパク質に中程度に結合し（82％〜90％）、広い濃度範囲（5〜5,000 ng / mL）で線形結合することを示しています。
代謝
アルフゾシンは肝臓で広範囲に代謝され、投与量のわずか11％が変化せずに尿中に排泄されます。アルフゾシンは、酸化、O-脱メチル化、N-脱アルキル化の3つの代謝経路によって代謝されます。代謝物は薬理学的に活性ではありません。 CYP3A4は、その代謝に関与する主要な肝酵素アイソフォームです。
排泄
14C標識アルフゾシン溶液の経口投与後、7日後の放射能の回復（のパーセンテージとして表される）投与量）は糞便で69％、尿で24％でした。 UROXATRAL 10 mg錠の経口投与後、見かけの排泄半減期は10時間です。
特定の集団
老年医学的使用
フェーズ中の薬物動態評価BPH患者を対象とした3つの臨床研究では、アルフゾシンのピーク血漿濃度と年齢の間に関係はありませんでした。ただし、トラフレベルは年齢と正の相関がありました。 75歳以上の被験者の濃度は65歳未満の被験者よりも約35％高かった。
腎機能障害
UROXATRAL 10mg錠の薬物動態プロファイル正常な腎機能（CLCR > 80 mL / min）、軽度の障害（CLCR 60〜80 mL / min）、中等度の障害（CLCR 30〜59 mL / min）、および重度の障害（CLCR < 30 mL / min）を比較しました。これらのクリアランスは、Cockcroft-Gaultの式によって計算されました。腎機能が正常な被験者と比較して、軽度、中等度、または重度の腎機能障害のある患者では、平均CmaxおよびAUC値が約50％増加しました。
肝機能障害
薬物動態UROXATRALの投与量は、軽度の肝機能障害のある患者では研究されていません。中等度または重度の肝不全の患者（チャイルドピューカテゴリーBおよびC）では、血漿の見かけのクリアランス（CL / F）は、健康な被験者で観察されたものの約3分の1から4分の1に減少しました。このクリアランスの減少は、健康な被験者と比較して、これらの患者のアルフゾシンの血漿濃度を3〜4倍高くします。したがって、UROXATRALは中等度から重度の肝機能障害のある患者には禁忌です。
小児での使用
UROXATRAL錠は小児集団での使用は適応されていません。
薬剤-薬物相互作用
代謝相互作用
CYP3A4は、アルフゾシンの代謝に関与する主要な肝酵素アイソフォームです。
強力なCYP3A4阻害剤
CYP3A4の強力な阻害剤であるケトコナゾール400mg /日を繰り返し経口投与すると、アルフゾシンを10 mg単回投与した後、アルフゾシンCmaxが2.3倍、AUClastが3.2倍増加しました。
、低用量（200 mg /日）のケトコナゾールを繰り返し経口投与すると、アルフゾシンを10 mg単回投与した後、アルフゾシンCmaxが2.1倍、AUClastが2.5倍増加しました。
したがって、UROXATRALはアルフゾシン曝露の増加のため、CYP3A4の強力な阻害剤（例、ケトコナゾール、イトラコナゾール、またはリトナビル）との同時投与は禁じられています。
中等度のCYP3A4阻害剤
ジルチアゼム
中程度に強力なCYP3A4阻害剤であるジルチアゼム240mg /日と7.5mg /日（2.5mgを3回）の同時投与を繰り返した毎日）アルフゾシン（UROXATRALによる曝露に相当）は、アルフゾシンのCmaxおよびAUC0-24をそれぞれ1.5倍および1.3倍増加させました。アルフゾシンはジルチアゼムのCmaxとAUC0-12を1.4倍増加させました。この研究では血圧の変化は観察されませんでしたが、ジルチアゼムは降圧薬であり、UROXATRALと降圧薬の組み合わせは、一部の患者に低血圧を引き起こす可能性があります。
ヒト肝ミクロソームでは、アルフゾシンはCYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、または3A4アイソ酵素を阻害しませんでした。ヒト肝細胞の初代培養では、アルフゾシンはCYP1A、2A6、または3A4アイソ酵素を誘導しませんでした。
その他の相互作用
ワルファリン
即時放出錠剤の複数回投与アルフゾシン5mgを1日2回、6日間、6人の健康な男性ボランティアに処方しても、25mgのワルファリンの単回経口投与に対する薬理学的反応に影響はありませんでした。
ジゴキシン
反復同時投与UROXATRAL 10mg錠とジゴキシン0.25mg /日を7日間投与しても、どちらの薬剤の定常状態の薬物動態にも影響しませんでした。
シメチジン
1g /日のシメチジンの反復投与が増加しましたアルフゾシンのCmax値とAUC値の両方が20％増加します。
アテノロール
8人の健康な若い男性ボランティアに100mgのアテノロールを2.5mgの即時放出アルフゾシン錠を単回投与アルフゾシンのCmax値とAUC値がそれぞれ28％と21％増加しました。アルフゾシンは、アテノロールのCmax値とAUC値をそれぞれ26％と14％増加させました。この研究では、アルフゾシンとアテノロールの併用により、平均血圧と平均心拍数が大幅に低下しました。 。
ヒドロクロロチアジド
25 mgのヒドロクロロチアジドの単回投与は、アルフゾシンの薬物動態パラメーターを変更しませんでした。この研究の8人の患者では、アルフゾシンとヒドロクロロチアジドの間に薬力学的相互作用の証拠はありませんでした。
臨床研究
これら3つの研究には2つの主要な有効性変数がありました。国際前立腺症状スコア（IPSS、またはAUA症状スコア）は、刺激性（頻度、切迫感、夜間頻尿）および閉塞性（不完全な排出、停止および開始、弱い流れ、および押し込みまたは緊張）症状の両方の重症度を評価する7つの質問で構成されます、0から35の範囲の可能なスコアで、IPSSの合計症状スコアの数値スコアが高いほど、症状の重症度が高くなります。 2番目の有効性変数はピーク尿流量でした。ピーク流量は、試験2で次の投与の直前に測定され、試験1および3では投与後平均16時間で測定されました。
ベースラインから最後の評価まで統計的に有意な減少がありました（週12）3つの研究すべてにおけるIPSSの総症状スコア対プラセボで、症状の重症度の低下を示しています（表5および図2、3、および4）。
表4-からの平均変化（SD） 3つの無作為化対照二重盲検試験における国際前立腺症状スコアの12週目までのベースライン
図2-IPSS総症状スコアのベースラインからの平均変化：試験1
図3-平均IPSS合計症状スコアのベースラインからの変更：試行2
図4-IPSSの合計症状スコアのベースラインからの平均変化：試行3
ピーク尿流量は、ベースラインから最後の評価まで統計的に有意に増加しました（週12）試験1および2のプラセボとの比較（表5および図5、6、および7）。
表5-ピーク尿流量（mL /）のベースラインから12週目までの平均（SD）変化秒）3回のランダム化、制御、二重盲検試験
図5-ピーク尿流量（mL / s）のベースラインからの平均変化：試験1
図6-平均変化ピーク尿流量（mL / s）のベースラインから：試行2
図7-ピーク尿流量（mL / s）のベースラインからの平均変化：試験3
平均合計IPSS最初の予定された観察で減少したa t 28日目と平均ピークフローレートは、試験2と3では14日目、試験1では28日目の最初の予定された観測から増加しました。