PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
L’alfuzosine est un antagoniste des récepteurs alpha1-adrénergiques post-synaptiques, qui sont situés dans la prostate, la base de la vessie, le col de la vessie, la capsule prostatique et lurètre prostatique.
Pharmacodynamique
Lalfuzosine présente une sélectivité pour lalpha adrénergique récepteurs dans les voies urinaires inférieures. Le blocage de ces récepteurs adrénergiques peut entraîner un relâchement des muscles lisses du col de la vessie et de la prostate, entraînant une amélioration du débit urinaire et une réduction des symptômes de lHBP.
Électrophysiologie cardiaque
Leffet de 10 mg et 40 mg dalfuzosine sur lintervalle QT a été évaluée dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo et contrôlée par un médicament actif (moxifloxacine 400 mg), à dose unique croisée à 4 voies chez 45 sujets de sexe masculin de race blanche en bonne santé âgés de 19 à 45 ans. Lintervalle QT a été mesuré au moment des concentrations plasmatiques maximales dalfuzosine. La dose de 40 mg dalfuzosine a été choisie parce que cette dose permet datteindre des taux sanguins plus élevés que ceux obtenus avec la co-administration dUROXATRAL et de kétoconazole 400 mg. Le tableau 3 résume leffet sur lintervalle QT non corrigé et lintervalle QT moyen corrigé (QTc) avec différentes méthodes de correction (Fridericia, méthodes de correction spécifiques à la population et au sujet) au moment des concentrations plasmatiques maximales dalfuzosine. Aucune de ces méthodologies de correction nest connue pour être plus valable. La variation moyenne de la fréquence cardiaque associée à une dose de 10 mg dalfuzosine dans cette étude était de 5,2 battements / minute et de 5,8 battements / minute avec 40 mg dalfuzosine. La variation de la fréquence cardiaque avec la moxifloxacine était de 2,8 battements / minute.
Tableau 3. Changements moyens de lintervalle QT et QTc en ms (IC à 95%) par rapport à la valeur initiale au Tmax (par rapport au placebo) avec différentes méthodologies pour corriger effet de la fréquence cardiaque.
Leffet QT est apparu plus important pour 40 mg par rapport à 10 mg dalfuzosine. Leffet de la dose dalfuzosine la plus élevée (quatre fois la dose thérapeutique) étudiée ne semble pas aussi important que celui du contrôle actif moxifloxacine à sa dose thérapeutique. Cette étude, cependant, na pas été conçue pour faire des comparaisons statistiques directes entre les médicaments ou les niveaux de dose. Il ny a eu aucun signe de torsade de pointes dans la vaste expérience post-commercialisation de lalfuzosine en dehors des États-Unis. Une autre étude post-commercialisation sur lintervalle QT a évalué leffet de la co-administration de 10 mg dalfuzosine avec un médicament de taille deffet QT similaire. Dans cette étude, laugmentation moyenne de lintervalle QTcF soustrait au placebo de lalfuzosine 10 mg seule était de 1,9 ms (IC à 95% de la limite supérieure, 5,5 ms). Ladministration concomitante des deux médicaments a montré un effet QT accru par rapport à lun ou lautre des médicaments seuls. Cette augmentation du QTcF nétait pas plus quadditive. Bien que cette étude nait pas été conçue pour faire des comparaisons statistiques directes entre les médicaments, laugmentation de lintervalle QT avec les deux médicaments administrés ensemble semble être inférieure à laugmentation de lintervalle QTcF observée avec le témoin positif moxifloxacine 400 mg. Limpact clinique de ces modifications de lintervalle QTc est inconnu.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique dUROXATRAL a été évaluée chez des volontaires de sexe masculin adultes en bonne santé après une administration unique et / ou multiple avec des doses quotidiennes allant de 7,5 mg à 30 mg, et chez les patients atteints dHBP à des doses de 7,5 mg à 15 mg.
Absorption
La biodisponibilité absolue dUROXATRAL 10 mg comprimés en conditions dalimentation est de 49%. Après administration répétée de 10 mg dUROXATRAL dans des conditions dalimentation, le temps jusquà la concentration maximale est de 8 heures. La Cmax et lASC0-24 sont respectivement de 13,6 (SD = 5,6) ng / mL et 194 (SD = 75) ng · h / mL. UROXATRAL présente une cinétique linéaire après des doses uniques et multiples jusquà 30 mg. Les concentrations plasmatiques à létat déquilibre sont atteintes avec la deuxième dose dadministration dUROXATRAL. Les concentrations plasmatiques dalfuzosine à létat déquilibre sont 1,2 à 1,6 fois plus élevées que celles observées après une seule administration.
Effet de la nourriture
Comme lillustre la figure 1, le degré dabsorption est 50% de moins à jeun. Par conséquent, UROXATRAL doit être pris avec de la nourriture et avec le même repas chaque jour.
Figure 1 – Profils moyens (SEM) de concentration plasmatique dalfuzosine en fonction du temps après une administration unique dUROXATRAL 10 mg comprimés à 8 Volontaires de sexe masculin âgés dans les États fédérés et à jeun
Distribution
Le volume de distribution après administration intraveineuse chez des volontaires sains de sexe masculin dâge moyen était de 3,2 L / kg. Les résultats détudes in vitro indiquent que lalfuzosine est modérément liée aux protéines plasmatiques humaines (82% à 90%), avec une liaison linéaire sur une large plage de concentrations (5 à 5000 ng / mL).
Métabolisme
Lalfuzosine subit un métabolisme important par le foie, avec seulement 11% de la dose administrée excrétée inchangée dans lurine.Lalfuzosine est métabolisée par trois voies métaboliques: loxydation, lO-déméthylation et la N-désalkylation. Les métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs. Le CYP3A4 est la principale isoforme de lenzyme hépatique impliquée dans son métabolisme.
Excrétion
Suite à ladministration orale dune solution dalfuzosine marquée au 14C, la récupération de la radioactivité après 7 jours (exprimée en pourcentage de dose administrée) était de 69% dans les selles et de 24% dans les urines. Après administration orale d’UROXATRAL 10 mg, la demi-vie d’élimination apparente est de 10 heures.
Populations spécifiques
Utilisation gériatrique
Lors d’une évaluation pharmacocinétique pendant la phase 3 études cliniques chez des patients atteints dHBP, il ny avait pas de relation entre les concentrations plasmatiques maximales dalfuzosine et lâge. Cependant, les niveaux minimaux étaient positivement corrélés avec lâge. Les concentrations chez les sujets âgés de 75 ans et plus étaient environ 35% plus élevées que chez les sujets âgés de moins de 65 ans.
Insuffisance rénale
Les profils pharmacocinétiques d’UROXATRAL 10 mg comprimés chez les sujets atteints fonction rénale normale (CLCR > 80 mL / min), insuffisance légère (CLCR 60 à 80 mL / min), insuffisance modérée (CLCR 30 à 59 mL / min) et atteinte sévère (CLCR < 30 mL / min) ont été comparés. Ces jeux ont été calculés selon la formule Cockcroft-Gault. Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, les valeurs moyennes de la Cmax et de lASC ont été augmentées denviron 50% chez les patients atteints dinsuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique d’UROXATRAL n’ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh catégories B et C), la clairance plasmatique apparente (CL / F) a été réduite à environ un tiers à un quart de celle observée chez les sujets sains. Cette réduction de la clairance entraîne des concentrations plasmatiques dalfuzosine trois à quatre fois plus élevées chez ces patients que chez les sujets sains. Par conséquent, UROXATRAL est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Utilisation pédiatrique
Les comprimés UROXATRAL ne sont pas indiqués pour une utilisation dans la population pédiatrique.
Médicament -Interactions médicamenteuses
Interactions métaboliques
Le CYP3A4 est la principale isoforme de lenzyme hépatique impliquée dans le métabolisme de lalfuzosine.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
Ladministration orale répétée de 400 mg / jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a augmenté la Cmax de lalfuzosine de 2,3 fois et lAUCClast de 3,2 fois, après une dose unique de 10 mg dalfuzosine.
Dans une autre étude , ladministration orale répétée dune dose inférieure (200 mg / jour) de kétoconazole a augmenté la Cmax de lalfuzosine de 2,1 fois et lAUCClast de 2,5 fois, après une dose unique de 10 mg dalfuzosine.
Par conséquent, UROXATRAL est contre-indiqué pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, litraconazole ou le ritonavir) en raison dune exposition accrue à lalfuzosine.
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
Diltiazem
Co-administration répétée de 240 mg / jour de diltiazem, un inhibiteur modérément puissant du CYP3A4, avec 7,5 mg / jour (2,5 mg trois fois par jour) lalfuzosine (équivalente à lexposition à UROXATRAL) a augmenté la Cmax et lASC0-24 de lalfuzosine 1,5 fois et 1,3 fois, respectivement. Lalfuzosine a multiplié par 1,4 la Cmax et lASC0-12 du diltiazem. Bien quaucune modification de la pression artérielle nait été observée dans cette étude, le diltiazem est un médicament antihypertenseur et lassociation dUROXATRAL et dantihypertenseurs peut provoquer une hypotension chez certains patients.
Dans les microsomes hépatiques humains, à des concentrations qui sont atteints à la dose thérapeutique, lalfuzosine na pas inhibé les isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4. Dans la culture primaire dhépatocytes humains, lalfuzosine na pas induit les isoenzymes CYP1A, 2A6 ou 3A4.
Autres interactions
Warfarine
Administration de doses multiples dun comprimé à libération immédiate la formulation dalfuzosine 5 mg deux fois par jour pendant six jours à six volontaires sains de sexe masculin na pas affecté la réponse pharmacologique à une dose orale unique de 25 mg de warfarine.
Digoxine
Co-administration répétée dUROXATRAL 10 mg comprimés et de digoxine 0,25 mg / jour pendant 7 jours na pas influencé la pharmacocinétique à létat déquilibre de lun ou lautre des médicaments.
Cimétidine
Ladministration répétée de 1 g / jour de cimétidine a augmenté la Cmax et lASC de lalfuzosine de 20%.
Aténolol
Administration unique de 100 mg daténolol avec une dose unique de 2,5 mg dun comprimé dalfuzosine à libération immédiate chez huit jeunes volontaires de sexe masculin en bonne santé augmentation de la Cmax et de lASC de lalfuzosine de 28% et 21%, respectivement. Lalfuzosine a augmenté les valeurs de la Cmax et de lASC de laténolol de 26% et 14%, respectivement. Dans cette étude, lassociation dalfuzosine et daténolol a entraîné des réductions significatives de la pression artérielle moyenne et de la fréquence cardiaque moyenne. .
Hydrochlorothiazide
Ladministration unique de 25 mg dhydrochlorothiazide na pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de lalfuzosine. Il ny avait aucune preuve dinteraction pharmacodynamique entre lalfuzosine et lhydrochlorothiazide chez les 8 patients de cette étude.
Études cliniques
Il y avait deux variables defficacité principales dans ces trois études. Le score international des symptômes de la prostate (IPSS ou AUA Symptom Score) se compose de sept questions qui évaluent la gravité des symptômes à la fois irritatifs (fréquence, urgence, nycturie) et obstructifs (vidange incomplète, arrêt et démarrage, faible débit et poussée ou effort). , avec des scores possibles allant de 0 à 35 avec des scores numériques plus élevés sur le score total des symptômes IPSS représentant une plus grande gravité des symptômes. La deuxième variable defficacité était le débit urinaire maximal. Le débit de pointe a été mesuré juste avant la dose suivante dans létude 2 et en moyenne 16 heures après ladministration dans les essais 1 et 3.
Il y a eu une réduction statistiquement significative entre le départ et la dernière évaluation (semaine 12) dans le score total des symptômes IPSS par rapport au placebo dans les trois études, indiquant une réduction de la gravité des symptômes (tableau 5 et figures 2, 3 et 4).
Tableau 4 – Variation moyenne (ET) de Valeur initiale à la semaine 12 du score international des symptômes de la prostate dans trois essais randomisés, contrôlés en double aveugle
Figure 2 – Changement moyen par rapport à la valeur initiale du score total des symptômes IPSS: essai 1
Figure 3 – Moyenne Changement par rapport à la valeur de référence du score total des symptômes IPSS: essai 2
Figure 4 – Changement moyen par rapport à la ligne de base du score total des symptômes IPSS: essai 3
Le débit urinaire de pointe a augmenté de manière statistiquement significative entre le niveau de référence et la dernière évaluation (semaine 12) par rapport au placebo dans les essais 1 et 2 (Tableau 5 et Figures 5, 6 et 7).
Tableau 5 – Variation moyenne (ET) entre le départ et la semaine 12 du débit urinaire maximal (mL / sec) dans trois essais randomisés, contrôlés en double aveugle
Figure 5 – Changement moyen par rapport à la valeur de référence du débit urinaire maximal (mL / s): Essai 1
Figure 6 – Changement moyen à partir de la ligne de base du débit urinaire maximal (mL / s): Essai 2
Figure 7 – Changement moyen par rapport à la valeur de référence du débit urinaire maximal (mL / s): essai 3
IPSS total moyen a diminué à la première observation programmée a t Le jour 28 et le débit de pointe moyen ont augmenté à partir de la première observation programmée au jour 14 dans les essais 2 et 3 et au jour 28 dans lessai 1.