3.51.4.1 Potentiel anticancéreux de Physalis peruviana L. Calyx
Des extraits de calice de mûre dor ont été évalués par (Ballesteros-Vivas et al., 2019e) pour leur capacité à inhiber la croissance de ladénocarcinome du côlon humain (cellules HT-29), ainsi quà déterminer sa toxicité potentielle dans les fibroblastes normaux du côlon (cellules CCD-18Co). Les extraits testés obtenus par PLE ont montré le plus fort effet inhibiteur (IC50 = 6,17 ± 4,50 μg / mL) sur les cellules HT-29 et un léger effet sur la viabilité des cellules CCD-18Co (IC50 = 73,45 ± 2,13 μg / mL) à 48 h de exposition. Lindice de sélectivité (SI) de PLE-extrait sur HT-29 par rapport aux cellules CCD-18Co a montré des valeurs de 11,90 et 0,82 à 48 et 72 h, respectivement, indiquant une sélectivité plus élevée envers les cellules HT-29 à 48 h. La figure 3 montre les changements morphologiques sur les cellules traitées.
Figure 3. Image de microscopie optique (× 20) illustrant les changements morphologiques induits par lextrait de calice PLE (10 μg / mL) par rapport au positif (5-FU, 50 μM ) et contrôle négatif dans les cellules HT-29. Les changements morphologiques ont également été évalués à 24, 48 et 72 h.
Réimprimé de Ballesteros-Vivas, D., Alvarez-Rivera, G., León, C., Morantes, SJ, Ibánez, E., Parada- Alfonso, F., Cifuentes, A., Valdés, A., 2019e. Bioactivité anti-proliférative contre les cellules cancéreuses du colon HT-29 dun extrait riche en withanolides de calice de baie dor (Physalis peruviana L.) étudiée par Foodomics. J. Funct. Aliments 63.
Les propriétés anticancéreuses dextraits de plante entière de P. peruviana et de ses organes individuels ont également été étudiées sur des modèles in vitro, révélant un potentiel anti-prolifératif élevé sur plusieurs lignées de cellules cancéreuses humaines dont le colon (Demir et al., 2014; Wu et al, 2004a, 2004b, 2009). Les activités antiprolifératives et apoptogènes dun extrait aqueux de fruit de P. peruviana ont également été déterminées contre SW480 (IC50 = 44,20 μg / mL) et SW620 (IC50 = 85,10 μg / mL) (Areiza-Mazo et al., 2013). De plus, leffet anticancéreux dun extrait méthanolique de brindilles de P. peruviana a également été évalué contre des cellules HCT116 présentant une activité importante (IC50 = 12,26 μg / mL) (Mbaveng et al., 2018). Quispe-Mauricio et coll. (2009), ont établi lactivité cytotoxique des extraits de feuilles (IC50 = 0,35 μg / mL) et des vapeurs (IC50 = 0,37 μg / mL) de P. peruviana sur des cellules HT-29, qui étaient plus actives que les composés antinéoplasiques cisplatine et 5 FU utilisés comme témoins positifs. Malgré les résultats prometteurs obtenus dans les cellules tumorales colorectales se développant en monocouche, dautres travaux de recherche (par exemple, avec des modèles in vivo et dautres essais) devraient être menés pour estimer le paramètre pharmacocinétique de base afin détablir la concentration efficace dans des conditions physiologiques plus réalistes.
Les propriétés anticancéreuses du 4βHWE et du WE ont été décrites dans la littérature scientifique sur différentes lignées cellulaires présentant une activité cytotoxique élevée et le fragment 5,6-époxy-2-en-1-one de leur substance chimique structures ont été liées à lactivité biologique (Lan et al., 2009; Yen et al., 2010). De plus, le mécanisme daction du 4βHWE sur linhibition de la croissance des cellules HT-29 a été décrit (Park et al., 2016).
Au niveau moléculaire, lextrait de calice de P. peruviana sest avéré bloquer le cellules dans la phase S du cycle cellulaire, qui pourraient être médiées par PLK1, et modifier lexpression de plusieurs gènes et métabolites liés à la réponse au stress oxydatif. En particulier, lanalyse transcriptomique a révélé une altération de la voie de signalisation EIF2, qui est cruciale pour linitiation de la traduction et elle est principalement régulée par la phosphorylation réversible de la sous-unité eIF2α, contrôlant la traduction et, par conséquent, la synthèse des protéines. Lun des gènes les plus importants qui contrôle lactivité eIF2 est EIF2S2, qui a été observé comme régulé à la baisse dans les cellules traitées, et il pourrait expliquer leffet anti-prolifératif du traitement à lextrait de calice dor. Le facteur de transcription ATF4, qui contrôle les gènes impliqués dans le transport et le métabolisme des acides aminés, était fortement régulé à la baisse, et lactivité de ce facteur de transcription devrait être inactive. LATF4 contrôle également les gènes impliqués dans le transport et le métabolisme des acides aminés, tels que les aminoacyl-ARNt synthétases localisées dans le cytoplasmique, et ils ont également été régulés à la baisse, ainsi que dautres impliqués dans la voie métabolique de charge de lARNt. Ces résultats suggèrent que même si la synthèse des protéines semble être réduite, la réponse au stress cellulaire pour restaurer lhoméostasie cellulaire nest pas pleinement active.
Les voies redox du glutathion se sont avérées être la voie métabolique la plus altérée. Sa surreprésentation est basée sur la régulation positive de plusieurs gènes.Puisque le glutathion est le principal responsable de la capacité antioxydante des cellules contre les espèces réactives de loxygène (ROS), la régulation à la hausse des gènes modifiés impliqués dans la régénération de cette forme réduite suggère que la cellule tente daugmenter son potentiel réducteur pour augmenter sa capacité antioxydante. . En outre, les rôles mitotiques de la voie de signalisation de la polo-like kinase ont également été prédits comme inactifs. Ces kinases sont une famille conservée denzymes qui jouent un rôle important dans la progression du cycle cellulaire.
TRIB3, un gène important régulé par lATF4, a été suggéré comme un nouveau marqueur pour le pronostic du cancer colorectal (Ohoka et al. , 2005), et sa régulation à la baisse peut expliquer lactivité anti-proliférative de lextrait. Un autre facteur de transcription intéressant prédit comme activé est NFE2L2, qui régule lexpression de plusieurs gènes impliqués dans la capacité antioxydante cellulaire des cellules (Mitsuishi et al., 2012), et certains dentre eux ont été décrits dans la voie Glutathione Redox Reactions I. Ce facteur de transcription sest avéré crucial dans leffet antitumoral du 4b-hydroxywithanolide E dans les cellules cancéreuses du sein (Peng et al., 2016).
Plusieurs facteurs de transcription impliqués dans différents aspects de la progression du cycle cellulaire ont été prédits comme modifiés, comme MYC, qui active ou réprime la transcription dun grand groupe de gènes impliqués dans le métabolisme, lapoptose et la synthèse des protéines La régulation à la baisse du MYC a été liée à lactivité anti-proliférative de composés phénoliques ou dextraits phénoliques dans différents modèles de cellules cancéreuses (Manna et al., 2009; Moon et al., 2009; Valdés et al., 2012, 2015). Le facteur de transcription TP53 a également été prédit comme actif. Certains gènes contrôlés par TP53 sont des gènes pro-apoptotiques bien connus tels que BAD, BAK1 et BCL2L11 (BIM), dont les niveaux dARNm se sont avérés régulés à la hausse. Ces gènes sont impliqués dans la voie apoptotique mitochondriale (ou intrinsèque) en réponse à un stress cellulaire. Dautres gènes importants trouvés régulés à la baisse appartiennent à la famille des chaperons. Dans cette ligne, certains travaux de recherche rapportent que lhaferine A et le 4b-hydroxywithanolide E induisent la mort cellulaire dans les cellules cancéreuses du sein en raison de leur capacité à inhiber la protéine de choc thermique 90 (Wang et al., 2012).
Les études de métabolomique confirment une augmentation remarquable des taux de glutathion sous forme oxydée (GSSG) dans les cellules traitées, en ligne avec les données transcriptomiques montrant des niveaux modifiés de gènes impliqués dans la régénération de la forme réduite, à la suite dun stress oxydatif. En outre, les niveaux modifiés de dérivés de carnitine tels que lacétyl-, propionyl- (iso) valéryl-, (iso) butyryl- et hydroxybutyryl-L-carnitine indiquent une dérégulation de la voie catabolique de la bêta-oxydation des acides gras dans les cellules cancéreuses traitement. À cet égard, laugmentation de la disponibilité des acides gras dans les mitochondries augmenterait la génération danion superoxyde (O2−) dans les cellules cancéreuses du côlon, conduisant à la mort cellulaire induite par lapoptose (Wenzel et al., 2005).
La L-phénylalanine et la L-tyrosine sont les acides aminés les plus modifiés, suivies par la L-valine et la L-leucine. La régulation à la baisse observée des gènes impliqués dans la voie de biosynthèse de laminoacyl-ARNt à partir des données transcriptomiques pourrait expliquer, dans une certaine mesure, les niveaux modifiés dacides aminés susmentionnés. Ce petit groupe dacides aminés essentiels à chaîne ramifiée (Val, Leu) et aromatiques (Phe, Tyr) (BCAA et AAA, respectivement) joue un rôle important dans la dégradation et le renouvellement des protéines, la synthèse du glycogène et le métabolisme énergétique, étant rapporté comme des indicateurs précoces de plusieurs maladies (Chen et al., 2016).
Les données métabolomiques ont également indiqué une diminution des nucléosides puriques tels que linosine, la xanthine et le guanosine monophosphate, ce qui suggère que la voie métabolique de la purine pourrait être affectée. Des niveaux inférieurs de métabolite de la xanthine sont conformes aux niveaux dAMP régulés à la baisse. La diminution observée des niveaux dinosine pourrait affecter la voie de biosynthèse de laminoacyl-ARNt. Des niveaux élevés de nucléosides modifiés 1-méthyladénosine, générés par le traitement de lARNt par les méthyltransférases (Chujo et Suzuki, 2012), renforcent cette observation à partir des résultats de la trascriptomique.
La dérégulation du métabolisme des nucléosides de pyrimidine est mise en évidence par le les niveaux duridine et duridine 5′-monophosphate, et les niveaux dARNm des gènes impliqués dans linterconversion pyrimidine ribonucléotide étaient principalement régulés à la baisse. À son tour, la régulation à la hausse de luridine diphosphate-N-acétylgalactosamine (UDP-GlcNAc) pourrait également indiquer un dysfonctionnement du métabolisme des sucres aminés. LUDP-GlcNAc joue un rôle important dans la biosynthèse des glycosaminoglycanes, des protéoglycanes et des glycolipides. Une altération de cette voie peut entraîner des effets néfastes sur la signalisation intracellulaire, le changement thermique et lattaque protéolytique dans un certain nombre de protéines diverses (Milewski et al., 2006), ce qui pourrait contribuer à expliquer les dommages observés dans les cellules HT-29 après traitement avec le extrait de calice de mûre.