Après avoir mis fin à sa carrière de mannequin puis de danse, Cates a décidé de commencer à jouer. Bien que son père était dans le show business, il nétait pas enthousiasmé par la nouvelle carrière de sa fille.
Cates a fait ses débuts dactrice dans Paradise (1982), qui avait été filmé en Israël de mars à mai 1981. Dans le film, elle a interprété plusieurs scènes de nu entièrement frontales alors quelle était encore mineure (17 ans). Le film avait une intrigue similaire à The Blue Lagoon (1980). Elle a également chanté la chanson thème principale du film et enregistré un album de Le même nom. Dans une interview de 1982, elle se souvient avoir eu des problèmes avec le changement de carrière, car en tant que mannequin, elle devait être consciente de la caméra, alors que devant la caméra, elle ne le pouvait pas. Plus tard, Cates a regretté dêtre dans le film: « Ce que jai appris, cest de ne plus jamais refaire un film comme celui-là. » Selon sa co-star Willie Aames: « Elle naura rien à voir avec le film. Elle est vraiment bouleversée à ce sujet. Elle « ne fera aucune promotion avec moi. »
Plus tard, en 1982, Cates a joué dans Fast Times at Ridgemont High (1982), qui présentait ce que Rolling Stone a décrit comme « le bikini le plus mémorable dans lhistoire du cinéma ». Elle aurait dit quelle avait eu le plus de plaisir à tourner ce film.
Lannée suivante, en 1983, Cates était dans la comédie Private School (1983), qui partageait la vedette Matthew Modine et Betsy Russell , et pour laquelle elle a chanté sur deux chansons de la bande originale du film, « Just One Touch » et « How Do I Let You Know ».
En 1984, Cates a joué dans la mini-série télévisée Lace , basé sur un roman que Shirley Conran avait écrit. Elle a joué le rôle de Lili « pour séloigner dune similitude dans ses représentations cinématographiques ». Lors de son audition, elle a tellement impressionné lécrivain quil a voulu lengager sur place. Cates lutté avec le portrait dune star de cinéma amère parce que, malgré le personnage vicieux de son personnage, elle avait lintention que le public sympathise avec elle. Elle na pas lu le roman de Conran, sur lequel le film était basé, parce quelle ne voulait pas avoir une « image fixe ». Sa réplique la plus connue du film, « Laquelle de vous salopes est ma mère? », a été nommée la plus grande réplique de lhistoire de la télévision par TV Guide en 1993.
En 1985, Cates est apparu hors de Broadway dans Rich Relations, écrit par David Henry Hwang, au Second Stage Theatre.
Les rôles ultérieurs de Cates ont été plus modestes et largement orientés vers un public plus jeune, comme les deux films de Gremlins et le film Drop Dead Fred (1991). Son visage a fait la couverture de magazines pour adolescents tels que Seventeen, Tiger Beat, Teen Beat, et dautres.
En 1994, Cates a joué dans la comédie dramatique romantique basée sur des faits Princess Caraboo (1994). Cétait aussi le dernier film dans lequel elle a partagé la vedette avec son mari, Kevin Kline.
En 1994, Cates a pris sa retraite dacteur pour élever ses enfants, Owen et Greta.
En 2001, Cates a brièvement mis fin à sa retraite pour un film, The Anniversary Party (2001), en faveur de sa meilleure amie et ancienne coéquipière de Fast Times à Ridgemont High, Jennifer Jason Leigh, qui a réalisé le film.
En 2015, Cates a fourni la voix de son personnage des Gremlins Kate Beringer pour le jeu vidéo Lego Dimensions.