2.2 Changements dans la forme mitochondriale – Cause ou conséquence?
Mesures au microscope électronique dans le muscle Vastus lateralis de volontaires maigres et obèses non diabétiques et de sujets obèses atteints de DT2 mis en évidence comment la taille mitochondriale a été réduite denviron 40% dans les deux derniers groupes.9 Cela suggère que lobésité entraîne une diminution de la taille mitochondriale. Des efforts parallèles du laboratoire de Zorzano ont également détecté un réseau mitochondrial fragmenté dans le muscle de rats et dhumains obèses.47 En utilisant un écran dARNm différentiel, ils ont détecté une régulation négative du gène Mfn2, qui code pour la protéine mitofusine 2 (Mfn2), une GTPase enzyme impliquée dans les événements de fusion mitochondriale.47 Par conséquent, la réduction de Mfn2 pourrait expliquer larchitecture mitochondriale fragmentée observée dans le muscle des individus obèses.
Les situations de surcharge en nutriments en labsence dun besoin énergétique correspondant conduisent à la mitochondrie fission dans les cellules cultivées. Des travaux pionniers du laboratoire de Shirihai ont démontré que le réseau mitochondrial des cellules INS-1 devenait largement fragmenté lorsquil était exposé à un milieu chargé en lipides.48 Des observations similaires ont été rapportées dans des cellules MEF et des hépatocytes AML12.49 Dautres travaux ont montré comment un excès de nutriments basé sur la surcharge en glucose peut également conduire à une fragmentation mitochondriale, 50-52 bien que cet effet puisse être spécifique au type cellulaire.48 Lorsque les fibroblastes, les myocytes ou les hépatocytes étaient soumis à la famine, cependant, leurs mitochondries fusionnaient et formaient des réseaux allongés.53 La fusion de Les mitochondries les ont épargnées de lautophagie et ont permis à la cellule de maintenir la production dénergie.53 La fusion mitochondriale avait également un effet bioénergétique intrinsèque: les mitochondries affichaient plus de crêtes lors de la fusion et augmentaient la dimérisation et lactivité du complexe ATP synthase.53 Cela pourrait expliquer pourquoi les mitochondries subissent le contraire. chemin (c.-à-d., fission) lors de la charge lipidique ou de lexcès de nutriments. En ce sens, des expériences récentes démontrent que la fragmentation mitochondriale est une réponse physiologique qui augmente la capacité de découplage mitochondrial dans les adipocytes bruns.54 Un état fissuré plus élevé pourrait faciliter laccès des acides gras à lUCP1, entraînant son activation.55 Effets similaires de la fission sur la dissipation dénergie pourrait sappliquer à dautres tissus.56
Les modèles de souris transgéniques soutiennent également que la fission mitochondriale nest pas en soi une marque de dysfonctionnement mitochondrial. Une fusion mitochondriale altérée favorisée par la suppression du gène Mfn1 dans le foie (Mfn1-LKO) augmente en fait la capacité hépatique de la FAO.49 La respiration mitochondriale dans les Mfn1 KO MEF est plus élevée que dans les MEF WT sur le traitement au galactose, ce qui oblige les cellules à sappuyer sur le métabolisme oxydatif. .49 Dans le même ordre didées, la consommation doxygène induite par la noradrénaline dans les adipocytes bruns était diminuée de plus de 50% lorsque la fission mitochondriale était compromise par lexpression dune forme négative dominante de Drp1, une protéine clé pour la fission mitochondriale.54 Ces observations suggèrent que la fission mitochondriale pourrait améliorer la capacité de la FAO en tant quadaptation protectrice contre la surcharge lipidique.
Limpact de lexpression de Mfn2 dans le muscle de sujets obèses pourrait aller au-delà de son influence sur les processus de fusion mitochondriale. Le Mfn2 est essentiel pour la relation dattache et fonctionnelle entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique (RE), 57 bien que le mécanisme exact reste controversé.58, 59 Mfn2 joue un rôle crucial dans le transfert des lipides et du Ca2 + entre le RE et les mitochondries, 57 et la suppression de Mfn2 a toujours été associée à une augmentation des marqueurs de stress ER dans la plupart des cellules et tissus testés à ce jour.40, 57, 60 En revanche, une carence en Mfn1 dans les hépatocytes nentraîne pas de stress ER.49 un facilitateur clé de linteraction entre les mitochondries et la gouttelette lipidique dans le tissu adipeux brun (MTD) .40 Ces rôles au-delà de la fusion mitochondriale pourraient expliquer pourquoi Mfn2, mais pas Mfn1, a été lié à des complications métaboliques.47, 61
Compte tenu de la létalité des souris knock-out Mfn2 du corps entier, 62 un certain nombre de modèles knock-out spécifiques aux tissus pour Mfn2 ont été générés. Le premier signalé était la suppression spécifique de Mfn2 dans le foie (Mfn2-LKO) .63 Les souris Mfn2-LKO présentent de profondes anomalies sur le contrôle de la glycémie, caractérisées par une hyperglycémie à jeun et une intolérance au glucose, même avec un régime alimentaire régulier.63 Ces modifications du glucose la gestion a été propulsée par une production mitochondriale excessive de ROS et une augmentation du stress ER. Dans lalignement, la réduction du stress ER avec le chaperon moléculaire acide tauroursodésoxycholique (TUDCA) 64 était suffisante pour améliorer la signalisation de linsuline dans les foies de souris Mfn2-LKO.63 Le traitement avec la N-acétylcystéine (NAC) a soulagé le stress ER et la signalisation de linsuline, suggérant que ROS la production est un déclencheur clé en amont dans les phénotypes métaboliques des souris Mfn2-LKO.Le fait que le modèle Mfn1-LKO ne partage pas ces caractéristiques49 suggère en outre que la fragmentation du réseau mitochondrial nest pas à lorigine de complications métaboliques chez les souris Mfn2-LKO.
Dans un second modèle, les souris floxées Mfn2 étaient croisé avec des souris exprimant la recombinase Cre sous le promoteur MEF2C. Lexpression de la protéine Mfn2 dans le groupe KO a été nettement réduite (diminution de 80%) dans les muscles squelettiques, le cœur et le cerveau, et une réduction de près de 50% a été détectée dans les tissus adipeux, les reins ou le foie.63 Ces souris affichent des IR sur faible teneur en matières grasses. Ces effets pourraient toutefois découler simplement des taux hépatiques défectueux de Mfn2 et des modèles plus spécifiques seront nécessaires pour démêler les effets de Mfn2 sur la sensibilité périphérique à linsuline. En ce sens, une souris knock-out Mfn2 spécifique du tissu adipeux (Mfn2-AKO) a été récemment rapportée.40 La suppression de Mfn2 dans le BAT ou le tissu adipeux blanc (WAT) a conduit à une capacité lipolytique fortement compromise et à une activité du Complexe I émoussée dans leurs mitochondries.40 Étonnamment, les souris dépourvues de Mfn2 dans les tissus adipeux étaient résistantes au développement dune intolérance au glucose lors de lalimentation HFD.40, 65 En fait, la sensibilité à linsuline dans les MTD défectueuses en Mfn2 était améliorée par rapport aux compagnons de portée témoins, malgré son dysfonctionnement mitochondrial.40 Cela était consécutif à un recâblage glycolytique afin de maintenir lactivité thermogénique.40 Dans la même lignée, un recâblage glycolytique et une protection contre les IR ont également été observés dans le muscle squelettique de souris dépourvues datrophie du nerf optique 1 (OPA1), lenzyme GTPase médiatrice interne fusion de la membrane mitochondriale.66
Dans lensemble, ces résultats suggèrent que la fragmentation mitochondriale est caractéristique dans les tissus dindividus obèses en raison de excès et débordement lipidique. Cependant, les modèles de souris génétiquement modifiés suggèrent que les mitochondries plus petites et fortement fissurées ne peuvent pas être associées de manière causale à lIR.