Expérience précoce défavorable en tant que facteur de vulnérabilité dans le syndrome de type dépression
Le modèle de diathèse de stress postule linteraction entre une vulnérabilité ou une prédisposition génétique et événements de la vie dans la genèse du trouble dépressif majeur. Des recherches considérables appuient la contribution de lexpérience précoce défavorable et / ou de lexposition à un traumatisme majeur en tant que facteurs déclenchants de lapparition dune dépression majeure (Dunner et al., 1979; Anisman et Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown et al., 1987 ; Nemeroff, 1991; Heim et al., 1997). Alors que de nombreuses théories du défaut primaire conduisant à lapparition de la dépression ont été proposées (Duman et al., 1997), de nombreuses recherches au cours de la décennie actuelle se sont concentrées sur deux théories: le dysfonctionnement du système central des récepteurs glucocorticoïdes (Holsboer et al. , 1994, 1995) et dérégulation des systèmes centraux de CRF (Nemeroff, 1996; Heit et al., 1997). Ces théories, bien sûr, ne sont pas mutuellement exclusives.
Létiologie sous-jacente et les adaptations physiopathologiques du système nerveux central survenant pendant la dépression ont été difficiles à élucider en raison du manque de modèles animaux de laboratoire appropriés (Kessler et al. ., 1994). Willner (1995) a proposé plusieurs critères pour la validation des modèles animaux de dépression, y compris la validité du visage et du concept. Malheureusement, plusieurs des critères proposés nécessitent une connaissance a priori de létiologie de la maladie et ne peuvent donc être remplis par aucun modèle. Le modèle de stress chronique léger (CMS), consistant en une exposition quotidienne de rats adultes à une variété de facteurs de stress sur une période prolongée de plusieurs semaines, a réussi à reproduire une grande partie des symptômes de la dépression et ces effets peuvent être inversés par un traitement antidépresseur (Papp et al., 1996; Willner, 1997). Le modèle a une bonne validité prédictive, une validité apparente et une validité de construction; cependant, la durée des effets est variable et le modèle na pas de composante génétique. Pucilowski et ses collègues (1993) ont appliqué la CMS à la lignée hypercholinergique Flinders Sensitive (FSL) de rats, un modèle animal génétique putatif de dépression, et ont constaté que lanhédonie induite par le stress était augmentée dans le FLS par rapport à la lignée Flinders Resistant Line (FRL) témoin. rats.
Sur la base de nos études, nous pensons que le rat néonatal séparé maternellement fournit un modèle approprié dau moins une vulnérabilité au développement dun syndrome dépressif. Ces animaux présentent une dérégulation de laxe HPA, y compris une hypersécrétion de CRF et une résistance à la rétroaction négative médiée par la dexaméthasone, un comportement de type anxiété amélioré et une anhédonie. En outre, de nombreux neurocircuits supposés médier la physiopathologie observée dans le trouble dépressif majeur présentent des changements stables de fonction chez lanimal adulte HMS180. Enfin, le traitement chronique de ces animaux adultes avec des antidépresseurs permet dinverser au moins partiellement tous les dysfonctionnements observés jusquà présent.
De nombreux symptômes observés dans le trouble dépressif majeur et dans les modèles animaux peuvent être provoqués par ladministration centrale de CRF, un neuropeptide qui coordonne les réponses endocriniennes, autonomes, comportementales et immunologiques des mammifères au stress (Heinrichs et al., 1995). De nombreuses études précliniques et cliniques ont montré que tant les rats séparés maternellement que les patients déprimés présentent une augmentation apparente de la neurotransmission du CRF, comme en témoigne une activité accrue de laxe HPA et une augmentation des concentrations de CRF dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (Heit et al., 1997). En conséquence de ces observations, une activité CRF limbique et hypothalamique accrue a été liée à la psychopathologie des troubles affectifs. Des études cliniques ont montré à plusieurs reprises que les patients déprimés sans médicament présentent des concentrations élevées de cortisol sérique, un échec de la suppression du cortisol après ladministration du glucocorticoïde synthétique dexaméthasone (Evans et al., 1983a, b), des concentrations accrues de CRF du liquide céphalo-rachidien (Nemeroff et al., 1984; Banki et al., 1987), une diminution de la liaison au récepteur du CRF dans le cortex frontal (Nemeroff et al., 1988), une réponse ACTH émoussée au CRF exogène (Gold et al., 1986; Amsterdam et al. , 1987) et des glandes hypophysaires et surrénales hypertrophiées (Kathol et al., 1989; Nemeroff et al., 1992). On pense actuellement que ces augmentations apparentes de la neurotransmission du CRF et de lactivité de laxe HPA représentent un état plutôt quun trait marqueur de la dépression, car lhypercortisolémie et les concentrations élevées de CRF dans le LCR se normalisent après une thérapie électroconvulsive ou après une guérison clinique (Nemeroff et al., 1991; Amsterdam et al., 1998). Cependant, laccumulation de preuves suggère quil peut y avoir des marqueurs de traits subtils dans la fonction de ces systèmes parmi les populations présentant une charge génétique ou environnementale pour le développement dun trouble dépressif majeur (Holsboer et al., 1995; Lauer et al., 1998; Modell et al., 1998).
En plus de la dérégulation des neurocircuits hypothalamiques et extra-hypothalamiques CRF, les rats HMS180 et les patients déprimés semblent également partager une dérégulation des systèmes noradrénergiques et sérotoninergiques (Owens et Nemeroff, 1994; Mongeau et al., 1997). En effet, le mécanisme daction pharmacologique de la plupart des antidépresseurs est daugmenter la neurotransmission NA et / ou 5-HT. Les antidépresseurs sont divisés en plusieurs classes en fonction de leurs mécanismes daction pharmacologiques. Ces classes comprennent les antidépresseurs tri- et tétra-cycliques (ATC), les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et les antidépresseurs atypiques. Cependant, la ou les cascade (s) neurochimique (s) initiée (s) par les antidépresseurs aboutissant à une efficacité clinique reste à déterminer. Les antidépresseurs de ces différentes classes ont une efficacité clinique similaire (environ 65%) et nécessitent généralement 4 à 8 semaines de traitement pour produire leur pleine activité thérapeutique.
De nombreuses recherches sur les effets chroniques des antidépresseurs ont été menées , animaux non stressés. Cette approche, bien que pratique, ne fournira probablement pas beaucoup dinformations sur les mécanismes ultimes de la guérison clinique après un traitement antidépresseur. Les antidépresseurs naugmentent pas lhumeur des personnes non déprimées (Sindrup et al., 1990). Par conséquent, il est peu probable qu’ils provoquent la même cascade d’événements neurochimiques chez les rats normaux que chez ceux qui ont été exposés à des effets indésirables précoces. À lappui de cette thèse, le traitement antidépresseur chronique na pas deffets cohérents sur lexpression basale du CRF chez les rats normaux, mais peut empêcher une augmentation induite par le stress de lexpression du CRF (Brady et al., 1992; Heilig M et Ekman, 1995; Stout et al. , 1997). En outre, les réponses hypophyso-surrénaliennes accrues et les concentrations de CRF dans le LCR sont normalisées par un traitement antidépresseur chronique chez les patients déprimés et les rats séparés maternellement, mais sont inchangées dans les populations témoins. Parce que les antidépresseurs modifient lactivité de laxe HPA et altèrent les composants centraux de laxe HPA, Barden et ses collègues (Barden et al., 1995) ont postulé quau moins une partie de leurs mécanismes daction passe par ces changements.
Nous estiment que le modèle de séparation maternelle convient pour étudier la physiopathologie de la dépression majeure et le (s) mécanisme (s) daction des médicaments antidépresseurs. À lappui de cette hypothèse, nous avons obtenu des preuves préliminaires que diverses classes de médicaments antidépresseurs atténuent ou inversent le phénotype de séparation maternelle. Par exemple, nous avons trouvé que laugmentation de lexpression régionale du CRF chez les animaux séparés par la mère est atténuée par un traitement chronique avec un antidépresseur paroxétine (Plotsky et al., Communication non publiée). De plus, le traitement chronique par la paroxétine ou lantidépresseur atypique mirtazapine normalise les réponses au stress comportemental et endocrinien chez les rats séparés par la mère (Plotsky et al., 1996; Ladd et al., 1997). Ces observations valident le paradigme de la séparation maternelle en tant que modèle du syndrome de type dépression et, par conséquent, un moyen par lequel nous pouvons étudier la physiopathologie de cette maladie et le (s) mécanisme (s) daction des médicaments antidépresseurs.
Environ 50% des patients qui arrêtent un traitement antidépresseur pharmacologique au cours des premiers mois rechutent dans un épisode dépressif (Hirschfeld, 1996). Cette observation suggère quun traitement antidépresseur est nécessaire non seulement pour atteindre la guérison clinique mais aussi pour la maintenir. Larrêt du traitement supprime les effets stabilisants du médicament, augmentant la fréquence et la gravité des rechutes. Notre hypothèse est que la cascade neurochimique dévénements sous-jacents à cette rechute est parallèle à celle qui a déclenché lépisode affectif primaire. Ainsi, nous tenterons délucider la physiopathologie de la dépression en étudiant la ou les cascade (s) neurochimique (s) associée (s) au sevrage des antidépresseurs. Les données préliminaires de notre laboratoire ont révélé que la normalisation du phénotype de séparation maternelle après ladministration de paroxétine est inversée lors du retrait du médicament chez des rats adultes HMS180, ce qui suggère que le paradigme de séparation maternelle est approprié pour étudier la physiopathologie des états affectifs.