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Publié: 6 mars 2014

Métabolisme des médicaments – Limportance du cytochrome P450 3A4

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Prescriber Update 35 (1): 4–6
mars 2014

Les enzymes du cytochrome P450 sont essentielles pour le métabolisme de nombreux médicaments et composés endogènes. La famille CYP3A est la sous-famille la plus abondante des isoformes CYP dans le foie. Il existe au moins quatre isoformes: 3A4, 3A5, 3A7 et 3A43 dont 3A4 est le plus important1.

Le CYP3A4 contribue à la détoxification des acides biliaires, à larrêt de laction des hormones stéroïdes et à lélimination des composés phytochimiques dans les aliments et la majorité des médicaments2,3.

Les fiches techniques sur le site Web de Medsafe (www.medsafe.govt.nz) et le formulaire néo-zélandais (www.nzf.org.nz) sont des sources dinformation utiles sur interactions médicamenteuses individuelles.

Changements liés à lâge et différences entre les sexes

Les niveaux fœtaux dexpression, de contenu et dactivité du CYP3A4 sont très faibles, mais semblent atteindre les niveaux adultes vers un an environ de lâge1.

Des études cliniques indiquent que les femmes métabolisent les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 plus rapidement que les hommes (augmentation de 20 à 30%) 4. Les analyses ont montré des niveaux environ deux fois plus élevés de protéine CYP3A4 chez la femme que chez lhomme3,4.

Localisation

Le CYP3A4 est principalement localisé dans le foie et lintestin grêle et est le cytochrome le plus abondant dans ces organes1. Cependant, les taux de CYP3A4 dans les intestins ne sont pas corrélés avec ceux du foie3.

Certains médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 ont une faible biodisponibilité orale (mais pas intraveineuse) due au métabolisme intestinal. La biodisponibilité de ces substrats est considérablement modifiée par linhibition, linduction ou la saturation du CYP3A45.

Polymorphismes

La variabilité de la population de lactivité CYP3A4 est extrêmement élevée (> 100 fois) 3,6.

Une certaine variabilité peut être attribuée à la variation allélique. Un polymorphisme nucléotidique unique récemment découvert (CYP3A4 * 22) semble être associé à une diminution de lexpression et de lactivité (1,7 à 5 fois moins). Cependant, la fréquence de cette variante à environ 2% de la population limite sa contribution à la variabilité globale du CYP3A41,2,3.

Un autre polymorphisme identifié est le CYP3A4 * 1B qui se produit à une fréquence de 2 à 9% dans certaines populations. Cependant, aucun effet fonctionnel de cette variante na été établi3.

Lexpression hépatique et intestinale du CYP3A4 présente une distribution dactivité unimodale suggérant que la variabilité de la population nest pas due au polymorphisme génétique de lenzyme elle-même2.

Néanmoins, il existe des signes dhéritabilité substantielle3. La variation du CYP3A4 chez les individus en bonne santé est le plus susceptible dêtre le résultat de différences dans les mécanismes de régulation homéostatiques2.

Effet de la maladie

Dans les états pathologiques, la variabilité inhérente du métabolisme médicamenteux médié par le CYP3A4 est potentiellement exacerbées par de nombreux facteurs, notamment des altérations de lhémodynamique hépatique, de la fonction hépatocellulaire, de la nutrition, des hormones circulantes, ainsi que des interactions médicamenteuses2,3.

Il est également de plus en plus reconnu que les médiateurs inflammatoires associés à une gamme de Les états pathologiques peuvent avoir des effets profonds sur lexpression du gène CYP3A42.

Les patients souffrant dinflammation, en particulier des protéines de phase aiguë élevées telles que la protéine C-réactive (CRP), ont été notés pour avoir une fonction CYP3A4 réduite2. Ceci est cliniquement pertinent chez les patients cancéreux car les tumeurs peuvent être une source de cytokines circulantes systémiquement3.

Lhypoxie systémique aiguë (par exemple, en cas dinsuffisance respiratoire ou cardiaque chronique) semble réguler à la hausse lactivité du CYP3A47.

Les rapports dactivité du CYP3A4 chez des enfants gravement malades ont montré un métabolisme du CYP3A4 significativement plus faible1,8

Inhibition

Le CYP3A4 est sujet à une inhibition réversible et basée sur un mécanisme (irréversible).Ce dernier implique linactivation de lenzyme via la formation dintermédiaires métaboliques qui se lient de manière irréversible à lenzyme puis linactivent6. Les effets cliniques dun inactivateur mécaniste sont plus importants après ladministration de doses multiples et durent plus longtemps que ceux dun inhibiteur réversible6.

Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 comprennent (mais sans sy limiter) la clarithromycine, le diltiazem, lérythromycine, litraconazole, le kétoconazole, le ritonavir et le vérapamil9.

Les interactions médicamenteuses courantes impliquant le CYP3A4 comprennent:

• clarithromycine / érythromycine et simvastatine entraînant une myopathie ou une rhabdomyolyse10
• diltiazem / vérapamil et prednisone entraînant une immunosuppression causée par une augmentation des taux de prednisolone9.

Une forme dinhibition réversible se produit en raison de la compétition entre les substrats du CYP3A4 (par exemple, les œstrogènes et les antidépresseurs pendant la phase lutéale tardive du cycle menstruel) 4.

Induction

Lactivité CYP3A4 est induite via le récepteur prégnane X (PXR), le récepteur constitutif de landrostane (CAR), récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARα ) et probablement le glu récepteur cocorticoïde (GR) 3,11.

Lampleur de linduction du CYP3A4 peut être importante. Linduction devient apparente plus lentement que linhibition et il faut plus de temps pour que linduction cesse daffecter le métabolisme du médicament. Par exemple, linduction du CYP3A4 par la rifampicine prend environ six jours pour se développer et 11 jours pour disparaître11.

Linduction entraîne normalement une diminution de leffet du médicament. Cependant, il peut entraîner une toxicité accrue si laugmentation du métabolisme du composé dorigine saccompagne dune augmentation de lexposition à un métabolite toxique11.

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs comprennent le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine9. De nombreux glucocorticoïdes en usage clinique induisent également le CYP3A4. Certains pesticides organochlorés tels que le dichlorodiphényltrichloroéthane et lendrine induisent également le CYP3A411.

Interactions herbes et aliments

Les compléments alimentaires populaires et les aliments présentant un risque élevé dinteraction avec les médicaments métabolisés par le CYP3A4 comprennent (mais ne sont pas limités à) ce qui suit.

Goldenseal

Lhydraste (Hydrastis Canadensis) est souvent utilisé pour essayer de prévenir les rhumes et les infections des voies respiratoires supérieures. Il a été rapporté quil réduisait lactivité médiée par le CYP3A de 88%, ce qui équivaut à celui observé avec la clarithromycine12.

Le poivre noir

Le poivre noir (Piper nigrum) a été utilisé comme agent aromatisant et Médicament. Lorsquil est utilisé pour aromatiser les aliments, il nest pas susceptible daffecter le métabolisme de la plupart des médicaments12. Cependant, une utilisation excessive ou une utilisation dans des compléments alimentaires (pipérine ou pipéramides supérieurs à 10 mg) peut produire des interactions cliniquement significatives, y compris linhibition du CYP3A412.

Schisandra

Préparations de fruits de vignes ligneuses de Les espèces de Schisandra sont utilisées en médecine traditionnelle chinoise, japonaise et russe, souvent comme agents hépatoprotecteurs12. Les données cliniques actuellement disponibles suggèrent fortement que les extraits de Schisandra présentent un risque important d’élévation des taux sanguins de médicaments qui sont des substrats du CYP3A12.

millepertuis

Il est utilisé pour son activité antidépressive. La substance active est lhyperforine, lactivateur connu le plus puissant de la PXR12. Des études cliniques ont démontré que les produits contenant moins de 1% dhyperforine sont moins susceptibles de produire des interactions12. Cependant, la plupart des produits contiennent 3% dhyperforine12.

Pamplemousse

Le pamplemousse (toutes sources) est un puissant inhibiteur du CYP3A4 intestinal qui a été proposé pour interagir avec plus de 44 médicaments et entraîner effets indésirables graves13.

Les professionnels de la santé doivent interroger les patients sur leur utilisation de médicaments complémentaires et alternatifs lorsquils envisagent dutiliser un médicament modifié par le CYP3A4.

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2. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ, et al. 2008. Inflammation et métabolisme médicamenteux médié par CYP3A4 dans le cancer avancé: impact et implications pour le dosage des médicaments chimiothérapeutiques. Opinion dexpert sur le métabolisme et la toxicologie des médicaments 4: 137–149.
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