23 juillet 2018

Macrobid est-il sûr pendant la grossesse au 1er trimestre?

Contexte: En 2011, lAmerican College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) a publié un avis de comité mise en garde contre lutilisation de nitrofurantoïne (Macrobid) pendant le premier trimestre de la grossesse en raison du risque perçu daugmentation du taux danomalies congénitales avec son utilisation (avis du comité 2017). Bien que le comité ait continué à recommander que la nitrofurantoïne soit utilisée comme agent de première intention au cours des deuxième et troisième trimestres, il a déclaré quelle ne devrait être considérée comme appropriée que pendant le premier trimestre lorsquaucun autre antibiotique de remplacement approprié nétait disponible. Bien que cette recommandation semble avoir été lente à pénétrer dans la communauté de la médecine durgence, une prise de conscience croissante a conduit à une inquiétude clinique dans la fourniture de nitrofurantoïne.

Question clinique: la nitrofurantoïne devrait-elle être utilisée dans le traitement empirique du premier trimestre infections des voies urinaires?

Revue de la littérature:

Etude n ° 1: Crider, Cleves et Reefuis. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009 (cité dans lavis du comité de lACOG)

• Étude cas-témoin basée aux États-Unis utilisant des questionnaires.
• Les mères cas et témoins ont été interrogées par téléphone en anglais ou Lespagnol à laide dun questionnaire informatisé 6 semaines à 24 mois après laccouchement.
• Les mères ont demandé si elles avaient eu une infection urinaire à un moment quelconque entre 1 mois avant la conception et la fin du troisième mois de grossesse, et lantibiotique qui leur a été prescrit.
  • Des noms spécifiques dantibiotiques ont été lus aux mères pour les aider à se souvenir des antibiotiques qui leur avaient été prescrits. Les mères devaient alors se souvenir du moment et de la durée, mais pas des informations sur la posologie.
• Aucune vérification par les auteurs de létude de la chronologie ou de lexactitude du rappel des patients.
• Mères qui ne savaient pas si elles étaient exposées ou nétaient pas certaines du moment de lexposition, ont été exclues de lanalyse.
• Le taux de participation était modéré, avec 70,5% des mères de cas et 67,2% des mères de contrôle.
• Total de 150 cas dexposition à la nitrofurantoïne.
• 66 associations danomalies congénitales analysées.
  • La nitrofurantoïne associée à un risque accru de 4 anomalies congénitales: anophtalmie ou microphtalmie (OR 3,7; 95% IC, 1,1-12,2), syndrome hypoplasique du cœur gauche (OR 4,2; IC 95%, 1,9-9,1), anomalies de la cloison auriculaire (OR 1,9; IC 95%, 1,1-3,4) et fente labiale avec fente palatine (OR 2,1; IC à 95%, 1,2-3,9)
  • Risque accru de malformations congénitales également identifiées avec les pénicillines (déficience des membres intercalaires) et les céphalosporines (anomalies de la cloison auriculaire), mais pas daugmentation du taux de malformations congénitales identifié avec lutilisation de tétracycline. Remarque: les tétracyclines ont été classées dans la catégorie D – preuve positive du risque foetal humain.
• Point à retenir: cette étude était entachée dun biais de rappel irréconciliable, incluant un nombre relativement restreint de expositions totales de cas à la nitrofurantoïne. Elle manque de validité apparente, étant donné que les tétracyclines (un tératogène connu) semblent être associées à moins dévénements indésirables que les pénicillines ou les céphalosporines.

Étude n ° 2: Ailes, Gilboa, Gill et al. Birth Defects Research, 2016 (Cité dans le bulletin du CDC)

• Étude cas-témoins basée aux États-Unis utilisant des questionnaires.
• Les mères cas et témoins ont été interrogées par téléphone en anglais ou en espagnol en utilisant un questionnaire informatisé 6 semaines à 24 mois après laccouchement.
• Les mères ont demandé si elles avaient eu une infection urinaire à un moment quelconque entre 3 mois avant la conception et laccouchement, et quel antibiotique leur avait été prescrit.
• Aucune vérification par les auteurs de létude de la chronologie ou de lexactitude du rappel des patients.
• Faible taux de participation, avec 67% des mères cas et 64% des mères témoins.
• Total des 60 cas dexposition à la nitrofurantoïne.
• 22 associations danomalies congénitales analysées.
  • Aucune augmentation de risque significative sauf pour 1: risque accru de fentes buccales (OR 1,97; IC 95%, 1,10-3,53) , qui est survenue chez 37 patients.
• Aucune augmentation du risque na été notée parmi 21 autres catégories, y compris les sous-ensembles de fente buccale de fente palatine et de fente labiale, uniquement lorsque th Ces sous-ensembles ont été combinés si le résultat était statistiquement significatif.
• Les auteurs ont noté que les malformations congénitales individuelles sont rares et que les risques absolus devraient guider les décisions de traitement.
• Point à retenir: il sagissait dun étude extrêmement petite, également faussée par un biais de rappel.

Les études n ° 1 et n ° 2 sont toutes deux des études cas-témoins, qui constituent généralement un plan détude utile pour les événements rares ou lorsquil y a un longue période de latence entre lexposition et la manifestation de la maladie (par ex.exposition aux antibiotiques au cours du 1er trimestre et développement ultérieur de malformations congénitales), mais elles sont par nature sujettes à des biais de sélection et dobservation, et sont sujettes à des facteurs de confusion difficiles à contrôler (autres expositions ou contributeurs pouvant expliquer les anomalies congénitales observées) . Par exemple, dans ces études, les patients ne pouvaient pas se souvenir des détails des autres médicaments en vente libre utilisés – un facteur de confusion potentiellement énorme dans le cas des médicaments en vente libre courants liés à des malformations congénitales, comme les AINS. En outre, bien que les patients soient souvent appariés au contrôle, il nest pas possible de déterminer si des anomalies congénitales sont associées à lexposition (antibiotique) ou à la maladie sous-jacente (infection des voies urinaires). Enfin, les études cas-témoins ne permettent pas de déterminer les taux dincidence et ne peuvent pas déterminer les relations causales entre lexposition et les résultats (uniquement des associations).

Étude n ° 3: Nordeng, Lupattelli, Romoren et Koren. Obstétrique et gynécologie, 2013.

• Étude de cohorte basée sur la population norvégienne.
• 180 120 grossesses totales ont été analysées, dont 5 794 expositions à la nitrofurantoïne (1 334 au cours du premier trimestre).
  • Les informations sur lexposition aux antibiotiques ont été extraites de la base de données norvégienne sur les prescriptions. On a supposé que tout antibiotique distribué était consommé par le patient, et cela a été compté comme une exposition à lantibiotique.
• Les patients exposés à la nitrofurantoïne étaient «plus malades» – plus susceptibles de fumer pendant la grossesse et ne pas prendre dacide folique avant et pendant la grossesse par rapport aux femmes non exposées du groupe témoin.
• Il ny avait pas dassociation avec des malformations majeures (OR 0,79; IC à 95% 0,55-1,13) ou avec une malformation cardiovasculaire (OR 0,95; IC à 95% 0,55-1,64) chez les femmes qui avaient reçu de la nitrofurantoïne au cours du premier trimestre par rapport aux femmes non exposées du groupe témoin.
• Il ny avait pas dassociation entre lexposition à lutilisation de nitrofurantoïne au premier trimestre et le risque de lune des 11 malformations spécifiques prédéfinies.
  • Aucune des 1334 expositions à la nitrofurantoïne au premier trimestre na développé de fente buccale.
• Point à retenir: dans cette vaste étude à léchelle de la population, non seulement la nitrofurantoïne nétait pas associée avec un risque accru de malformations congénitales, pas un seul patient exposé na développé de fente buccale.

Etude n ° 4: Goldberg, Koren, Landau, et al. Clinical Pharmacology, 2013

• Étude de cohorte basée sur la population israélienne.
• 105 492 grossesses totales ont été analysées, dont 1319 expositions à la nitrofurantoïne au cours du premier trimestre.
  • Informations sur les anomalies congénitales et lexposition à la nitrofurantoïne obtenues à partir de quatre bases de données liées, y compris les dossiers HMO (couvrant 70% de la population du district) et lhôpital régional (effectuant 98% des accouchements de la région).
• Il ny avait aucune association entre lexposition à lutilisation de nitrofurantoïne au cours du premier trimestre et le risque de malformations congénitales.
  • Aucun des 1319 patients exposés à la nitrofurantoïne na développé de fente buccale.
• Point à retenir: dans une autre étude de grande envergure à léchelle de la population, la nitrofurantoïne na pas encore été associée à un risque accru de malformations congénitales, et aucun patient exposé na développé de fente buccale.

Létude n ° 3 et létude n ° 4 sont toutes deux des études de cohorte, toujours limitées par linfor les informations disponibles dans les enregistrements utilisés pour lexamen, qui peuvent être incomplètes ou inexactes. Par exemple, les deux études ont utilisé lauto-déclaration du tabagisme (un facteur de confusion notoirement sous-déclaré) pour les données de contrôle. Les études de cohorte sont également susceptibles de confusions importantes. Dans les deux études, il ny a aucune garantie que lantibiotique prescrit / rempli a été pris du tout, ou pendant toute la durée de sa prescription.

À retenir: les quatre études examinant lassociation entre la nitrofurantoïne et les anomalies congénitales sont des études observationnelles . Ces essais sont susceptibles de présenter des biais de rappel et des facteurs de confusion incontrôlables, et la véritable incidence des maladies rares est souvent difficile à examiner. Néanmoins, il ny a aucune preuve convaincante dun risque significatif danomalies fœtales avec lutilisation de nitrofurantoïne au cours du premier trimestre.

Pourquoi cest important: les infections des voies urinaires compliquent jusquà 10% des grossesses, et non traitées et sous-traitées les infections ont été associées à un faible poids à la naissance, à un travail prématuré et à une septicémie néonatale (Delzell 2010). Alors que la céphalexine (recommandée en première intention dans les infections urinaires du premier trimestre par lACOG) est généralement efficace dans la majorité des infections des voies urinaires, la résistance croissante de certains isolats aux céphalosporines, ainsi quaux organismes Gram positifs sur lesquels la céphalexine na aucune activité, comme E. faecalis, qui représentait jusquà 12% des cultures dans une enquête récente (Huttner 2018), est préoccupante.Certes, chez les patients ayant récemment utilisé des antibiotiques ou chez qui les tests indiquent un manque de nitrites urinaires (suggérant une probabilité accrue dinfection à E. faecalis (Larson 1997) (Weisz 2010)), il semble probable que le risque dinfection sous-traitée lemporte sur la possibilité de malformation congénitale.

Recommandation: Lavis du comité de lACOG recommandant de retenir la nitrofurantoïne à moins que dautres agents ne soient disponibles devrait être réexaminé. Les médecins urgentistes doivent avoir un seuil bas pour prescrire de la nitrofurantoïne aux patientes souffrant dinfections des voies urinaires au cours du premier trimestre de la grossesse, en particulier en cas de suspicion dorganismes résistants aux céphalosporines, cest-à-dire des patients ayant récemment utilisé des antibiotiques, des micro-organismes résistants ou des nitrites. des analyses durine négatives. La prise de décision partagée et la documentation des préoccupations cliniques peuvent concilier cette meilleure pratique avec lavis de lACOG.

1. Comité de pratique obstétricale. « Avis du Comité n ° 717: Sulfonamides, nitrofurantoïne et risque danomalies congénitales. » Obstétrique et gynécologie 130.3 (2017): e150. (PMID: 28832488)
2. Crider, Krista S., et al. « Utilisation de médicaments antibactériens pendant la grossesse et risque de malformations congénitales: étude nationale sur la prévention des anomalies congénitales. » Archives de pédiatrie & médecine des adolescents 163.11 (2009): 978-985. (PMID: 19884587)
3. Ailes, Elizabeth C., et al. « Association entre lutilisation dantibiotiques chez les femmes enceintes présentant des infections des voies urinaires au cours du premier trimestre et des anomalies congénitales, étude nationale sur la prévention des anomalies congénitales de 1997 à 2011. » Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology 106.11 (2016): 940-949. (PMID: 27891788)
4. Nordeng, Hedvig, et al. « Résultats néonatals après une exposition gestationnelle à la nitrofurantoïne. » Obstétrique & Gynécologie 121.2, PARTIE 1 (2013): 306-313. (PMID: 23344280)
5. Goldberg, Ori, et al. « Exposition à la nitrofurantoïne pendant le premier trimestre de la grossesse et risque de malformations majeures. » The Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 991-995. (PMID: 124142)
6. Delzell JE, Lefevre ML. « Infections des voies urinaires pendant la grossesse. » Am Fam Physician 61.3 (2000): 713-720. (PMID: 10695584)
7. Huttner, Angela et al. «Effet de la nitrofurantoïne à 5 jours par rapport à la fosfomycine à dose unique sur la résolution clinique dune infection des voies urinaires inférieures non compliquée chez la femme: un essai clinique randomisé. Jama 319.17 (2018): 1781-1789. (PMID: 29710295)
8. Larson, Michael J., et al. Le Journal de la médecine durgence 15.4 (1997): 435-438. (PMID: 9279691)
9. Weisz, Dany, Jamie A. Seabrook et Rodrick K. Lim. «La présence de nitrites urinaires est un prédicteur significatif de la sensibilité des enfants aux infections urinaires des voies urinaires aux céphalosporines de première et troisième générations. Journal of Emergency Medicine39.1 (2010): 6-12. (PMID: 18757159)

Article revu par les pairs: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

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Rick Pescatore

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