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La lipoprotéine (a), ou Lp (a), est une particule distinctive avec deux composants: un noyau de lipoprotéine qui ressemble au LDL, ainsi quune enveloppe qui contient de lapolipoprotéine (a) ou apo (a). Il se distingue également pour avoir été surnommé lune des dernières frontières de la gestion des lipides – et pour une bonne raison. Les niveaux élevés de Lp (a) dans le sang sont principalement dus à des variations génétiques du gène LPA qui code pour lapo (a) et ne peuvent pas être abaissés par un régime alimentaire, de lexercice ou des traitements hypolipidémiants actuels.
Un double coup dur «
» En combinant les effets athérosclérotiques du LDL avec les effets prothrombotiques de lapo (a), une Lp élevée (a) produit essentiellement une double perte deffets athérothrombotiques nocifs pour les personnes touchées « , explique Steven Nissen, MD , Directeur académique du cœur de la Cleveland Clinic & Vascular Institute.
Ces effets se manifestent par un risque accru – et souvent une évolution accélérée – de maladies cardiovasculaires, notamment infarctus prématuré du myocarde (IM), thromboembolie veineuse et sténose aortique calcifiante.
Fait intéressant, malgré les progrès dans la réduction du LDL-C au cours des trois dernières décennies, il reste un sous-ensemble de patients dont les taux de LDL-C ne tomber comme prévu après un traitement optimal avec des statines ou un autre médicament hypolipidémiant ications. Dans certains de ces cas de résistance aux statines, le coupable est un niveau très élevé de Lp (a), qui contribue aux niveaux mesurés en laboratoire de LDL-C.
Portée et échelle du risque
Les niveaux normaux de Lp (a) sont considérés comme inférieurs à 25 mg / dL, avec un risque significatif dévénements athérothrombotiques commençant à des niveaux compris entre 50 et 70 mg / dL et augmentant par la suite. Et ce risque nest pas du tout rare: 64 millions de résidents américains ont un niveau de Lp (a) de 60 mg / dL ou plus. Plus de 3 millions ont des niveaux de 180 mg / dL ou plus, qui confèrent des risques extrêmement élevés.
Malgré ces enjeux cliniques répandus et importants, les niveaux de Lp (a) sont rarement mesurés dans la pratique clinique, principalement parce quil à ce jour, aucune pharmacothérapie de réduction de la Lp (a) na été efficace. Cela inclut les statines, qui peuvent en fait augmenter légèrement les niveaux de Lp (a).
Cette absence de thérapies est susceptible de se terminer bientôt, cependant, grâce à une ou plusieurs approches de silençage génique pour la réduction de Lp (a) maintenant sous enquête.
Adopter une approche oligonucléotidique antisens
Lapproche la plus avancée implique une thérapie oligonucléotidique antisens (ASO) et fait lobjet dun essai international de phase 3 récemment lancé avec Cleveland Clinic comme centre de coordination, le Dr Nissen en tant que président de létude et le co-chef de la section de cardiologie préventive de la Cleveland Clinic, Leslie Cho, MD, en tant que chercheur principal.
«Lapproche ASO du silençage génique implique un ADN simple brin qui se lie à lARN messager, qui est ensuite dégradé de sorte que le message de production dapo (a) ne soit jamais transmis », explique le Dr Nissen (voir figure).« Cest comme si vous désactiviez le gène LPA responsable de lélévation de la Lp ( a) niveaux. »
Figure. Mécanisme daction de la thérapie antisens Lp (a). Loligonucléotide antisens (ASO) est un brin de type ADN qui se combine avec lARN messager responsable de la production dapolipoprotéine (a) ou Apo (a). Le complexe dApo (a) et de lASO est ensuite dégradé par les RNases. En labsence dApo (a), la particule Lp (a) ne peut pas être assemblée, et les niveaux de circulation chutent jusquà 80%.
Il note que la thérapie ASO spécialisée, connue sous le nom de APO (a) -LRx, est conjugué avec la N-acétyl-galactosamine (GalNAc3), un ligand efficace pour le récepteur dasialoglycoprotéine à la surface des hépatocytes. «Cette approche aide la thérapie à saccumuler dans le foie de sorte quelle ne réside pas beaucoup dans la circulation, ce qui minimise les effets indésirables potentiels», dit-il.
La conjugaison avec GalNAc3 a augmenté la puissance de la thérapie jusquà 30- se replie sur celui de lASO parent, permettant un dosage beaucoup plus faible et une meilleure tolérance. Dans les données récemment publiées de lessai de phase 2 chez 286 patients (N Engl J Med. 2020; 382: 244-255), 20 mg dAPO (a) -LRx une fois par semaine a réduit les taux plasmatiques de Lp (a) de 80% en moyenne sans aucun problème de sécurité notable.
Un essai clinique de quatre ans
Le nouvel essai de phase 3 que Dr. Nissen préside, connu sous le nom de Lp (a) HORIZON (NCT04043552), vise à évaluer définitivement lefficacité et linnocuité de lAPO (a) -LRx chez 7 680 patients dans le monde. Les participants auront établi une maladie coronarienne et tomberont dans lune des deux Lp ( a) strates: ≥70 mg / dL et ≥90 mg / dL.Ils recevront un traitement de fond optimal, y compris des statines, et seront randomisés pour quatre ans de traitement avec un placebo ou APO (a) -LRx 80 mg administré par injection sous-cutanée une fois par mois.
Lp (a) HORIZON est un essai sur les résultats, la mesure principale étant le délai avant la première apparition du critère composite de décès cardiovasculaire, dinfarctus du myocarde non mortel, daccident vasculaire cérébral non mortel ou de revascularisation coronarienne urgente nécessitant une hospitalisation. Les résultats seront évalués pour les deux strates de niveaux de base de Lp (a) (≥70 et ≥90 mg / dL). Lachèvement de létude est prévu en 2024.
« Il sagit dun essai avec dénormes implications pour la santé publique », note le Dr Nissen. « La réduction de Lp (a) représente en effet lune des dernières frontières de la gestion des lipides. Nous sommes optimistes alors que cette enquête est en cours. »
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- Dyslipidémie oligonucléotidique antisens lipoprotéine (a) Lp (a)