Début 2016, Loughran sest retrouvé dans le bureau Johns Hopkins de Mohammad Khoshnoodi, professeur adjoint de neurologie. Ici enfin, il a reçu un bilan approfondi. «Le Dr Khoshnoodi a effectué des analyses sanguines beaucoup plus importantes que quiconque», dit Loughran. «Il a fait des études de conduction nerveuse pour voir si javais des lésions aux nerfs à grosses fibres, ce que je nai pas fait. Et il a pris trois biopsies cutanées de ma jambe. Lidée de faire extraire des échantillons de peau semblait étrange au début, dit Loughran. Mais si cétait ce quil fallait, cétait un jeu.
La technique consistant à utiliser des biopsies cutanées pour évaluer la neuropathie périphérique a été mise au point chez Johns Hopkins au début des années 1990 par Justin McArthur, qui dirige maintenant le département de neurologie, et feu John Griffin, lun des neurologues les plus connus de lhistoire de Johns Hopkins. Un avantage majeur de ces biopsies est quelles permettent une mesure objective et quantifiable des lésions nerveuses. Ils peuvent être prélevés séquentiellement sur les mêmes sites sur une période de mois ou dannées, ce qui permet aux chercheurs de voir exactement comment les nerfs dun patient et leurs structures de soutien changent au fil du temps, et comment ces dommages neurologiques sont affectés par les changements de létat sous-jacent du patient (que ce soit que ce soit le diabète, lexposition à la chimiothérapie ou autre).
Les biopsies cutanées séquentielles sont devenues un outil de plus en plus puissant pour découvrir les mystères de la neuropathie. Au printemps dernier, Khoshnoodi et cinq collègues de Johns Hopkins ont publié une étude très discutée dans JAMA Neurology qui offrait des résultats provocateurs. Létude a pris en compte des biopsies cutanées prélevées séquentiellement chez 52 patients atteints de neuropathie à Johns Hopkins entre 2002 et 2010, ainsi que des biopsies de 10 volontaires sains à des fins de comparaison.
La première constatation frappante de létude était que les patients atteints de une altération de la régulation du glucose – une condition souvent connue sous le nom de prédiabète – a vu leurs neuropathies progresser tout aussi agressivement que les patients atteints de diabète à part entière. La deuxième constatation est que les lésions nerveuses ont augmenté tout aussi rapidement sur les sites situés sur le haut des cuisses des patients que sur les orteils et les pieds des patients, là où ils percevaient réellement leurs symptômes.
« Cette étude renforce lidée que la neuropathie précoce a tendance à progresser », déclare Michael Polydefkis 93, professeur de neurologie et auteur principal de larticle.« Les médecins de premier recours devraient toujours la prendre au sérieux, même si le patient parle simplement dun léger engourdissement. »
Le fait que le prédiabète puisse causer des neuropathies aussi graves que le diabète à part entière est relativement bien connu des neurologues et des endocrinologues, dit Khoshnoodi, mais il nest pas suffisamment apprécié par les médecins généralistes de soins primaires. Létude de biopsie cutanée séquentielle devrait être un réveil, dit-il. «Si nous attendons que ces patients aient une neuropathie à grosses fibres, nous perdons inutilement du temps et des fonctions nerveuses», dit-il. «Cest une raison de plus dêtre agressif pour contrôler les taux de glucose des patients.»
Laissée sans surveillance, dit Polydefkis, la neuropathie périphérique peut évoluer vers des types plus graves de dysfonctionnement neurologique, y compris des problèmes déquilibre, de régulation de la pression artérielle et des difficultés à marcher. Dans cette étude, 14 des 52 patients atteints de neuropathie à petites fibres ont évolué vers une neuropathie légère à grandes fibres, ce qui signifie que leurs réflexes de cheville étaient réduits et quils étaient moins sensibles aux vibrations dun diapason. Ces problèmes sont souvent le prélude à des déficits plus graves de mouvement et de sensation.
Bien que Loughran soit arrivé à Johns Hopkins trop tard pour participer à cette étude de biopsie cutanée séquentielle, les trois spécimens prélevés sur sa cheville ont confirmé que sa peau avait une densité considérablement réduite de nerfs à petites fibres – le signe classique de la neuropathie périphérique à petites fibres.
Loughran se dit reconnaissant davoir un diagnostic définitif après des mois de confusion et danxiété. Bien quil nexiste actuellement aucun traitement permettant dinverser facilement la neuropathie dans la situation de Loughran, la douleur neuropathique périphérique peut être soulagée par diverses combinaisons de médicaments anti-épileptiques, dantidépresseurs et danalgésiques opioïdes.
Aucun de ces médicaments peuvent guérir la maladie ou même ralentir sa progression. Ce qui peut ralentir la progression de la neuropathie – au moins pour de nombreux patients – est la correction de la cause sous-jacente. Si la neuropathie du patient est principalement causée par le diabète ou le prédiabète, un contrôle strict de la glycémie par le biais dun régime alimentaire, de lexercice et de médicaments peut faire laffaire. Si la neuropathie est causée par une carence en vitamine B12, cest généralement simple à corriger. Si la chimiothérapie est le méchant, le patient et son oncologue voudront peut-être envisager un changement de traitement.
« Les biopsies cutanées peuvent nous dire exactement combien vous avez de neuropathie, mais elles ne nous disent rien sur la cause », explique Ahmet Hoke, professeur de neurologie et un autre des auteurs de létude.« Les analyses de sang deviennent essentielles.Les analyses de sang nous aident à établir l’étiologie. »
Dans le cas de Loughran, les analyses de sang suggéraient fortement un prédiabète. Il agit en conséquence. «Jai éliminé les sodas», dit-il, «et jessaie de recommencer à faire de lexercice.»
Pour de nombreux patients, cette dernière étape est plus facile à dire quà faire. «Nous leur disons de faire de lexercice», dit Polydefkis, «mais lexercice peut être intolérable à cause de la douleur brûlante et des chocs électriques dans leurs pieds. C’est pourquoi il est si important de trouver la bonne combinaison de médicaments pour maîtriser les symptômes de la neuropathie. Ces médicaments ne guérissent pas la neuropathie, mais ils permettent aux patients dêtre plus actifs, ce qui à son tour aide à contrôler la glycémie lorsque le diabète est un facteur. » La natation et les autres exercices non portants sont souvent les meilleures options, ajoute Polydefkis.
Hoke note que létude de biopsie cutanée séquentielle a également mis en lumière la question encore non résolue de savoir pourquoi exactement le diabète et le prédiabète ont tendance à endommager le nerfs. Certaines théories ont souligné le fait que les neurones sensoriels les plus longs, qui sétendent de la colonne vertébrale aux orteils, ont dénormes besoins métaboliques en raison de leurs rapports surface-volume extrêmes. Les dysfonctionnements métaboliques associés au diabète, selon cette théorie, rendent difficile pour les longs neurones déquilibrer leurs besoins énergétiques, et ils finissent par cesser de fonctionner correctement. Dautres scientifiques ont mis laccent sur un modèle plus simple et plus mécanique. Le diabète, disent-ils, endommage lentement les vaisseaux sanguins qui alimentent les nerfs en oxygène et en nutriments. Selon Hoke et Polydefkis, la neuropathie diabétique est principalement un problème de système vasculaire.
Les études de Johns Hopkins ont tendance à soutenir la théorie métabolique, disent Hoke et Polydefkis (bien que les deux ajoutent que vasculaire problèmes contribuent probablement). «Ce qui est si intéressant», dit Hoke, «cest que nous constatons des dommages qui sont tout aussi graves dans le prédiabète que dans le diabète. Cela suggère que ce nest pas la quantité globale de glucose qui cause la neuropathie, mais plutôt que ce sont les fluctuations rapides des taux de glucose. Il y a quelque chose dans ces fluctuations que les cellules nerveuses ne peuvent tolérer. »
Quen est-il des patients qui ont reçu un diagnostic de diabète ou de prédiabète mais qui ne présentent aucun symptôme de neuropathie? «Si jétais dans cette situation, je serais vigilant», dit Polydefkis. «Il y a des raisons de croire que des lésions nerveuses se produisent déjà chez ces patients. Je ferais très attention d’essayer de maintenir ma glycémie stable. »
Lhistoire de Howell Todd a commencé un peu comme celle de Loughran. Il a pris sa retraite en tant que président duniversité en 2001, déménageant dans une ferme de 55 acres dans le Tennessee rural. Il avait hâte de passer ses journées à lire et à cultiver. Peu de temps après sa retraite, cependant, il a commencé à remarquer détranges picotements dans ses pieds lorsquil faisait de lexercice sur son vélo elliptique.
«Au début, cétait juste inconfortable», dit-il. le progrès. Jen suis arrivé au point où je me réveillais à 2h30 du matin avec mes pieds enflammés. »
En 2012, il sest envolé pour Johns Hopkins pour un bilan de santé. Comme Loughran, Todd a eu des biopsies cutanées qui indiquaient clairement une neuropathie périphérique. Contrairement à Loughran, cependant, Todd sest avéré navoir aucune cause sous-jacente identifiable – pas de diabète ou de prédiabète, pas dhyperlipidémie, pas de déficit en vitamine B12. Il sagit de lun des quelque 20% de cas de neuropathie périphérique classés comme idiopathiques.
Ce sont les cas que Polydefkis trouve les plus frustrants. Tout ce quil peut faire en tant que neurologue est de suggérer des médicaments pour contrôler les symptômes. (Il a recommandé à Todd de commencer un régime quotidien de prégabaline et de tramadol, une combinaison qui, selon Todd, la bien servi pendant quatre ans.)
Todd dit quil est heureux davoir fait le voyage jusquà Johns Hopkins, même sil ny a pas de remède miracle à portée de main. «Le Dr Polydefkis avait une excellente manière de chevet», dit-il. «Lui et tout le monde là-bas ont pris le temps de me parler. Jaurai 73 ans cet automne, et je pourrai toujours faire des travaux dentretien sur la ferme, tant que je surveille mes limites. Je ne pense pas que jaurais pu faire cela sans les médicaments quil a suggérés. »
Bien quil nexiste actuellement aucun traitement qui permette dinverser facilement la neuropathie périphérique, les chercheurs de Johns Hopkins examinent un certain nombre de cibles moléculaires potentielles pour les médicaments et sont également activement impliqués dans la planification des essais cliniques.
Hoke a étudié des médicaments qui pourraient offrir une protection aux cellules nerveuses des patients cancéreux avant quils ne commencent la chimiothérapie. En 2014, lui et ses collègues ont examiné des milliers de composés dune bibliothèque de médicaments Johns Hopkins. Ils ont découvert que léthoxyquine – un antioxydant qui est parfois utilisé comme additif alimentaire pour animaux de compagnie – semble protéger les nerfs exposés au paclitaxel et au cisplatine, deux des médicaments chimiothérapeutiques les plus notoirement neurotoxiques. Ces derniers mois, Hoke et Polydefkis ont également testé léthoxyquine sur des modèles animaux de neuropathie diabétique, avec des résultats prometteurs.Pour rapprocher ces études des essais cliniques sur lhomme, léquipe a récemment reçu lune des premières subventions du Fonds Louis B. Thalheimer pour la recherche translationnelle, un nouvel effort de Johns Hopkins visant à accélérer le développement des découvertes universitaires.
Polydefkis est également impliqué dans un essai clinique international dun nouveau médicament qui peut être efficace contre une maladie neuropathique héréditaire rare et dévastatrice. La maladie, connue sous le nom de polyneuropathie amyloïde familiale transthyrétine, affecte environ 10 000 personnes dans le monde, frappant généralement à lâge moyen.
«La protéine transthyrétine a normalement une structure de trèfle à quatre feuilles», dit Polydefkis. qui héritent de cette maladie, il a une structure malformée et des amas dans les nerfs. Lorsque ces dépôts saccumulent, les nerfs périphériques commencent à mal fonctionner et le patient souffre de neuropathie périphérique. La maladie touche finalement les nerfs sensoriels, moteurs et autonomes, et elle est fatale. »
L’essai clinique en cours évalue un médicament appelé patisiran, qui inhibe la production hépatique des protéines malformées. Polydefkis et ses collègues ont un rôle spécifique: examiner les biopsies cutanées envoyées tous les quelques mois par des participants aux essais du monde entier. «Nous avons reçu des biopsies du Brésil, de Norvège, de toutes sortes dendroits», déclare Polydefkis. «Nous avons constaté des améliorations spectaculaires au fil du temps dans les nerfs de ces patients. Cest un exemple dune forme sévère de neuropathie périphérique, une forme mortelle, qui semble changer sous nos yeux. »
Loughran, quant à lui, sest inscrit à une étude qui surveillera de près létat neuropathique des patients , le contrôle de la glycémie, la pression artérielle et une grande variété dautres variables, dans le but de développer une compréhension plus profonde de la façon dont ces facteurs sinfluencent mutuellement.
«Mes symptômes saméliorent progressivement», dit-il. «I Je suis enfin arrivé au point où je peux au moins faire de lexercice. Cétait initialement les deux pieds – devant, derrière, partout. Maintenant, il a régressé juste au bas des pieds. Et maintenant que jai entendu parler de ce possible prédiabète, je vais retourner à la salle de sport. »
Michael Polydefkis
« Nous avons constaté des améliorations spectaculaires au fil du temps dans les nerfs de ces patients. Cest un exemple dune forme sévère de neuropathie périphérique, une forme mortelle, qui semble changer sous nos yeux. »
Pour Mark E. Rubenstein, cest personnel
Une grande partie des recherches récentes de Johns Hopkins sur la neuropathie périphérique, y compris létude très médiatisée de cette année sur les biopsies cutanées séquentielles, a été financé par Mark E. Rubenstein, administrateur émérite de lUniversité Johns Hopkins et de Johns Hopkins Medicine.
Ce type de don nest pas nouveau pour Rubenstein. Pendant des décennies, il a soutenu plusieurs axes de recherche médicale à Johns Hopkins. Celui-ci, cependant, est plus personnel pour lui que pour dautres, car il a lui-même été aux prises avec lun des types les plus graves de neuropathie diabétique.
Rubenstein, qui prend sa retraite d en 2004, en tant que directeur général de Rubenstein Company, une importante société immobilière commerciale, a reçu un diagnostic de diabète de type 2 il y a plus de 40 ans. Il a une longue expérience des symptômes courants de la neuropathie diabétique, notamment les engourdissements, les picotements et les douleurs lancinantes dans les pieds. En 2011, ces symptômes se sont soudainement transformés en quelque chose de beaucoup plus grave. «Sur une période de deux semaines, jai perdu 15 livres», dit-il, «et les muscles de ma jambe gauche ont commencé à sépuiser.»
Telles étaient les caractéristiques de lamyotrophie diabétique, qui est parfois connue comme le syndrome de Bruns-Garland. La condition recule souvent delle-même mais conduit parfois à une paralysie totale du membre affecté. Rubenstein est allé voir Michael Polydefkis chez Johns Hopkins, qui a prescrit de nouveaux médicaments pour gérer la douleur et, plus important encore, a référé Rubenstein à des physiothérapeutes experts pour un programme dexercice qui lui a permis de reconstruire le muscle perdu de sa jambe.
«Cest un médecin fantastique», dit Rubenstein. «Il a une grande empathie pour les patients. Il ma vraiment aidé à traverser ça. »
Polydefkis, pour sa part, est reconnaissant pour le soutien de recherche que Rubenstein a fourni ces dernières années. «Pour un programme ambitieux comme le nôtre», dit-il, «cela fait une énorme différence davoir ce type de support ouvert.»
Ahmet Hoke
« Les biopsies cutanées peuvent nous dire exactement combien vous avez de neuropathie, mais elles ne nous disent rien sur la cause. Les analyses de sang deviennent essentielles. »