PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Les effets thérapeutiques des capsules à libération prolongée dhydrochlorure de diltiazem USP (dose une fois par jour) serait liée à sa capacité à inhiber lafflux cellulaire dions calcium lors de la dépolarisation membranaire du muscle lisse cardiaque et vasculaire.
Mécanismes daction
Hypertension
Les capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée USP (dose une fois par jour) produit son effet antihypertenseur principalement par la relaxation du muscle lisse vasculaire et la diminution qui en résulte de la résistance vasculaire périphérique. Lampleur de la réduction de la pression artérielle est liée au degré dhypertension; ainsi les personnes hypertendues éprouvent un effet antihypertenseur, alors quil ny a quune baisse modeste de la pression artérielle chez les normotenseurs.
Angine
Les capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée USP (dose une fois par jour) ont Il a été démontré que la tolérance à lexercice augmentait, probablement en raison de sa capacité à réduire la demande myocardique en oxygène. Ceci est accompli par des réductions de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systémique pour des charges de travail sous-maximales et maximales. Il a été démontré que le diltiazem est un puissantdilatateur des artères coronaires, à la fois épicardiques et sous-endocardiques. Les spasmes des artères coronaires spontanées et induites par lergonovine sont inhibés par le diltiazem.
Dans les modèles animaux, le diltiazem interfère avec le courant lent (dépolarisant) dans les tissus excitables. Il provoque un découplage excitation-contraction dans divers tissus myocardiques sans modification de la configuration du potentiel daction. Le diltiazem produit une relaxation du muscle lisse vasculaire coronarien et une dilatation des grandes et petites artères coronaires à des concentrations médicamenteuses qui provoquent peu ou pas deffets inotropes négatifs. Les augmentations résultantes du débit sanguin coronarien (épicardique et sous-endocardique) se produisent dans les modèles ischémiques et non ischémiques et sont accompagnées de diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle systémique et de diminutions de la résistance périphérique.
Effets hémodynamiques et électrophysiologiques
Comme les autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem diminue la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire dans les tissus isolés et a un effet inotrope négatif dans les préparations isolées. Chez lanimal intact, un allongement de lintervalle AH peut être observé à des doses plus élevées.
Chez lhomme, le diltiazem prévient les spasmes de lartère coronaire provoqués par les andergonovins. Il entraîne une diminution de la résistance vasculaire périphérique et une légère baisse de la pression artérielle chez les individus normotendus et, dans les études de tolérance à leffort chez les patients atteints de cardiopathie ischémique, réduit le produit fréquence cardiaque-tension artérielle pour une charge de travail donnée. Les études à ce jour, principalement chez les patients ayant une bonne fonction ventriculaire, nont pas révélé de preuve dun effet inotrope négatif; le débit cardiaque, la fraction déjection et la pression diastolique du ventricule gauche nont pas été affectés. Ces données nont aucune valeur prédictive en ce qui concerne les effets chez les patients ayant une fonction ventriculaire médiocre et une augmentation de linsuffisance cardiaque a été rapportée chez des patients présentant une insuffisance ventriculaire préexistante. Il existe encore peu de données sur linteraction du diltiazem et des bêtabloquants chez les patients ayant une fonction ventriculaire insuffisante. La fréquence cardiaque au repos est généralement légèrement réduite par le diltiazem.
Chez les patients hypertendus, les gélules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée USP (dose une fois par jour) produisent des effets antihypertenseurs à la fois en position couchée et debout. Dans une étude en double aveugle, parallèle, dose-réponse utilisant des doses allant de 90 à 540 mg une fois par jour, la gélule de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée (dose une fois par jour) a abaissé la tension artérielle diastolique dans le haut de manière linéaire apparente sur la plage de dose souhaitée. étudié. Les variations de la pression artérielle diastolique, mesurées au creux, pour le placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg et 540 mg étaient de -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 et-10,5 mm Hg, respectivement. Lhypotension posturale est rarement notée en prenant soudainement une position verticale. Aucune tachycardie réflexe nest associée aux effets antihypertenseurs chroniques. Les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem USP (dose une fois par jour) diminuent la résistance vasculaire, augmentent le débit cardiaque (en augmentant le volume systolique); et produit une légère diminution ou une modification de la fréquence cardiaque. Pendant lexercice dynamique, les augmentations de la pression diastolique sont inhibées, tandis que la pression systolique maximale pouvant être atteinte est généralement réduite. Un traitement chronique avec des capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongéeUSP (dose une fois par jour) ne produit aucun changement ou une augmentation des plasmacatécholamines. Aucune augmentation de lactivité de laxe rénine-angiotensine-aldostérone na été observée. Les gélules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée USP (dose une fois par jour) réduisent les effets rénaux et périphériques de langiotensine II.Les modèles animaux hypertendus répondent au diltiazem avec une réduction de la pression artérielle et une augmentation du débit urinaire et de la natriurèse sans modification du rapport sodium / potassium urinaire.
Dans une étude dose-réponse en double aveugle et parallèle de doses de 60 mg à 480 mg une fois par jour, la gélule à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem (dose une fois par jour) a prolongé le délai avant larrêt de lexercice de manière linéaire sur toute la plage de doses étudiée. Lamélioration du temps nécessaire à la fin de lexercice en utilisant un protocole dexercice Bruce, mesuré en moyenne, pour un placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg et 480 mg était de 29, 40, 56, 51, 69 et 68 secondes, respectivement. . Au fur et à mesure que les doses de chlorhydrate de diltiazem en capsule à libération prolongée (dose une fois par jour) étaient augmentées, la fréquence globale de langine a diminué. Une gélule de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée (dose une fois par jour), 180 mg une fois par jour, ou un placebo a été administré dans une étude en double aveugle à des patients recevant un traitement concomitant avec des nitrates à action prolongée et / ou des bêtabloquants. Une augmentation significative du délai avant la fin de lexercice et une diminution significative de la fréquence globale de langor ont été observées.Dans cet essai, la fréquence globale des événements indésirables dans le groupe de traitement par gélule à libération prolongée de diltiazemhydrochloride (dose une fois par jour) était identique à celle du groupe placebo.
Le diltiazem intraveineux à des doses de 20 mg prolonge le temps de conduction de lAH et les périodes réfractaires fonctionnelles et efficaces du nœud AV denviron 20%. Dans une étude portant sur des doses orales uniques de 300 mg de chlorhydrate de diltiazem chez six volontaires normaux, lallongement maximal moyen de la PR était de 14% sans cas de bloc AV supérieur au premier degré. Lallongement de lintervalle AH associé au diltiazem nest pas plus prononcé chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré. Chez les patients atteints du syndrome des sinus malades, le diltiazem prolonge considérablement la durée du cycle sinusal (jusquà 50% dans certains cas).
Ladministration orale chronique de topatants de chlorhydrate de diltiazem à des doses allant jusquà 540 mg / jour a entraîné de petites augmentations dans lintervalle PR et produit parfois un allongement anormal (voir MISES EN GARDE).
Pharmacocinétique et métabolisme
Le diltiazem est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal et est soumis à un effet de premier passage important, donnant un biodisponibilité absolue (par rapport à ladministration intraveineuse) denviron 40%. Le diltiazem subit un métabolisme important dans lequel seulement 2% à 4% du médicament inchangé apparaît dans lurine. Les médicaments qui induisent ou inhibent les enzymes microsomiques hépatiques peuvent modifier la disposition du diltiazem.
La mesure de la radioactivité totale après une courte administration IV chez des volontaires sains suggère la présence dautres métabolites non identifiés, qui atteignent des concentrations plus élevées que celles du diltiazem et sont éliminés plus lentement; la demi-vie de la radioactivité totale est denviron 20 heures contre 2 à 5 heures pour le diltiazem.
Des études de liaison in vitro montrent que le diltiazem est lié à 70% à 80% aux protéines plasmatiques. Des études compétitives de liaison de ligand in vitro ont également montré que la liaison du diltiazem nest pas modifiée par les concentrations thérapeutiques de digoxine, dhydrochlorothiazide, de phénylbutazone, de propranolol, dacide salicylique ou de warfarine.La demi-vie délimination plasmatique après ladministration dun ou plusieurs médicaments est denviron 3,0 à 4,5 heures. Le désacétyl diltiazem est également présent dans le plasma à des taux de 10% à 20% du médicament dorigine et est de 25% à 50% aussi puissant quun vasodilatateur coronaire que le diltiazem. Les concentrations plasmatiques minimales de diltiazem thérapeutiques semblent être comprises entre 50 et 200 ng / mL. la demi-vie est légèrement augmentée avec la dose. Une étude comparant des patients présentant une fonction hépatique normale à des patients atteints de cirrhose a révélé une augmentation de la demi-vie et une augmentation de 69% de la biodisponibilité chez les patients atteints dinsuffisance hépatique. Une seule étude menée auprès de neuf patients présentant une insuffisance rénale sévère na montré aucune différence dans le profil pharmacocinétique du diltiazem par rapport aux topatients ayant une fonction rénale normale.
Capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée (dose une fois par jour)
Par rapport à un schéma posologique de comprimés de diltiazem à létat déquilibre, plus de 95% du médicament est absorbé par la formulation de gélules de diltiazemhydrochloride à libération prolongée (dose une fois par jour). Une dose unique de 360 mg de la capsule entraîne des concentrations plasmatiques détectables dans les 2 heures et des concentrations plasmatiques maximales entre 10 et 14 heures; labsorption se produit tout au long de lintervalle de dosage. Lorsque le chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée (dose une fois par jour) était coadministré avec un petit-déjeuner à haute teneur en graisses, le degré dabsorption du diltiazem nétait pas affecté. Il ny a pas de dumping de dose. La demi-vie délimination apparente après administration unique ou multiple est de 5 à 8 heures. Un écart par rapport à la linéarité similaire à celui observé avec les comprimés de diltiazem et les capsules dhydrochlorure de diltiazem (deux fois par jour) est observé.Comme la dose de gélules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée (dose une fois par jour) est augmentée dune dose quotidienne de 120 mg à 240 mg, il y a une augmentation de la zone sous la courbe de 2,7 fois. Lorsque la dose passe de 240 mg à 360 mg, la surface sous la courbe augmente de 1,6 fois.