AVERTISSEMENTS
Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.
PRÉCAUTIONS
Hypoglycémie
Toutes les sulfonylurées, y compris AMARYL, peuvent provoquer une hypoglycémie sévère. La capacité du patient à se concentrer et à réagir peut être diminuée en raison dune hypoglycémie. Ces altérations peuvent présenter un risque dans des situations où ces capacités sont particulièrement importantes, comme la conduite de véhicules ou lutilisation dautres machines. Un hypoglycémiacan sévère entraîne une perte de conscience ou des convulsions et peut entraîner ou altération permanente de la fonction cérébrale ou mort.
Les patients doivent être éduqués pour reconnaître et gérer lhypoglycémie. Faire preuve de prudence lors de linitiation et de laugmentation des doses dAMARYL chez les patients susceptibles dêtre prédisposés à lhypoglycémie (p. ex., les personnes âgées, les patients atteints dinsuffisance rénale, les patients Les patients débilités ou malnutris, et ceux présentant une insuffisance surrénalienne, hypophysaire ou hépatique sont particulièrement sensibles à laction hypoglycémiante des médicaments hypoglycémiants. Lhypoglycémie est également plus susceptible de survenir lorsque lapport calorique est déficient, après une prise sévère ou prolongée faire de lexercice ou lorsque de lalcool est ingéré.
Symptômes dalerte précoce lhypoglycémie peut être différente ou moins prononcée chez les patients atteints de neuropathie autonome, les personnes âgées et les patients hospitalisés qui prennent des bêta-bloquants ou dautres agents sympatholytiques. Ces situations peuvent entraîner une hypoglycémie sévère avant que le patient ne soit conscient de lhypoglycémie.
Réactions dhypersensibilité
Des rapports post-commercialisation ont fait état de réactions dhypersensibilité chez des patients traités par AMARYL, y compris des réactions graves telles que lanaphylaxie, angioedème et syndrome de Stevens-Johnson. Si une réaction dhypersensibilité est suspectée, arrêtez rapidement AMARYL, évaluez les autres causes potentielles de la réaction et installez un traitement alternatif pour le diabète.
Anémie hémolytique
Les sulfonylurées peuvent provoquer une anémie hémolytique chez les patients atteints de glucose 6 -déficience en phosphate déshydrogénase (G6PD). Étant donné quAMARYL est une asulfonylurée, soyez prudent chez les patients présentant un déficit en G6PD et envisagez lutilisation dune alternative non sulfonylurée. Il existe également des rapports post-commercialisation danémie hémolytique chez des patients recevant AMARYL qui navaient pas de déficit connu en G6PD.
Risque accru de mortalité cardiovasculaire avec les sulfonylurées
Ladministration dhypoglycémiants oraux a été rapportée comme étant associée avec une mortalité cardiovasculaire accrue par rapport au traitement avec un régime alimentaire seul ou un régime plus insuline. Cet avertissement est basé sur létude menée par le University Group Diabetes Program (UGDP), un essai clinique prospectif à long terme conçu pour évaluer lefficacité des médicaments hypoglycémiants pour prévenir ou retarder les complications vasculaires chez les patients atteints de diabète non insulino-dépendant. Létude a porté sur 823 patients qui ont été assignés au hasard à lun des quatre groupes de traitement.LUGDP a rapporté que les patients traités pendant 5 à 8 ans avec un régime plus une dose fixe de tolbutamide (1,5 gramme par jour) avaient un taux de mortalité cardiovasculaire denviron 2 à ½ fois celui des patients traités. avec le régime seul. Une augmentation significative de la mortalité totale na pas été observée, mais lutilisation du tolbutamide a été interrompue en raison de laugmentation de la mortalité cardiovasculaire, limitant ainsi la possibilité pour létude de montrer une augmentation de la mortalité globale. Malgré la controverse concernant linterprétation de ces résultats, les conclusions de létude UGDP fournissent une base adéquate pour cet avertissement. Le patient doit être informé des risques et avantages potentiels dAMARYL et des autres modes de traitement. Bien quun seul médicament de la classe des sulfamides hypoglycémiants (tolbutamide) ait été inclus dans cette étude, il est prudent du point de vue de la sécurité de considérer que cet avertissement peut également sappliquer à dautres médicaments hypoglycémiants oraux de cette classe, compte tenu de leurs similitudes étroites dans le mode daction et la structure chimique. .
Résultats macrovasculaires
Il ny a eu aucune étude clinique établissant des preuves concluantes de réduction du risque macrovasculaire avec AMARYL ou tout autre médicament anti-diabétique.
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Études chez le rat à des doses allant jusquà 5000 parties par million (ppm) dans un aliment complet (environ 340 fois le taux dhumandose maximum recommandé, en fonction de la superficie) ) pendant 30 mois na montré aucun signe de carcinogenèse. Chez la souris, ladministration de glimépiride pendant 24 mois a entraîné une augmentation de la formation dadénome pancréatique bénin qui était liée à la dose et que lon pensait être le résultat dune stimulation pancréatique chronique . Aucune formation dadénome chez la souris na été observée à une dose de 320 ppm dans laliment complet, soit 46-54 mg / kg de poids corporel / jour, soit environ 35 fois la dose maximale recommandée chez lhomme de 8 mg une fois par jour en fonction de la surface.
Le glimépiride était non mutagène dans une batterie détudes de mutagénicité in vitro et in vivo (test dAmes, mutation de cellules somatiques, chromosomalaberration, synthèse dADN non programmée et test du micronoyau de souris).
Il na pas eu deffet du glimépiride sur la fertilité des souris mâles chez les animaux exposés jusquà 2500 mg / kg de poids corporel (> 1 700 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface). Le glimépiride na eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles administrés jusquà 4000 mg / kg de poids corporel (environ 4000 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Il ny a pas détudes adéquates et bien contrôlées sur AMARYL chez la femme enceinte. Dans les études animales, il ny a pas eu daugmentation des anomalies congénitales, mais une augmentation des décès fœtaux est survenue chez les rats et les lapins à des doses de glimépiride 50 fois (rats) et 0,1 fois (lapins) la dose humaine maximale recommandée (en fonction de la surface corporelle). On pense que cette fœtotoxicité, observée uniquement à des doses induisant une hypoglycémie maternelle, est directement liée à laction pharmacologique (hypoglycémique) du glimépiride et a été observée de la même manière avec dautres sulfonylurées. AMARYL ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Étant donné que les données suggèrent quune glycémie anormale pendant la grossesse est associée à une incidence plus élevée danomalies congénitales, le traitement du diabète pendant la grossesse doit maintenir la glycémie aussi proche que possible de la normale.
Effets non tératogènes
Sévère prolongée une hypoglycémie (4 à 10 jours) a été signalée chez des nouveau-nés de mères recevant une sulfonylurée au moment de laccouchement.
Mères qui allaitent
On ne sait pas si AMARYL est excrété dans le lait maternel. Au cours des études prénatales et postnatales chez le rat, des concentrations importantes de glimépiride étaient présentes dans le lait maternel et le sérum des petits. La progéniture de rats exposés à des niveaux élevés de glimépiride pendant la grossesse et lallaitement a développé des déformations squelettiques consistant en un raccourcissement, un épaississement et une flexion de lhumérus pendant la période postnatale. Ces déformations squelettiques ont été déterminées comme le résultat de lallaitement de mères exposées au glimépiride. Sur la base de ces données animales et du potentiel dhypoglycémie chez un nourrisson qui allaite, il convient de décider dinterrompre lallaitement ou de poursuivre AMARYL, en tenant compte de limportance dAMARYL pour la mère.
Utilisation pédiatrique
La pharmacocinétique, lefficacité et linnocuité dAMARYL ont été évaluées chez les patients pédiatriques atteints de diabète de type 2 comme décrit ci-dessous.AMARYL nest pas recommandé chez les patients pédiatriques en raison de ses effets indésirables sur le poids corporel et lhypoglycémie.
et lefficacité dAMARYL chez les patients pédiatriques a été évaluée dans un essai en simple aveugle de 24 semaines qui a randomisé 272 patients (âgés de 8 à 17 ans) atteints de diabète de type 2 à AMARYL (n = 135) ou à la metformine (n = 137). Les patients naïfs de traitement (ceux traités avec uniquement un régime et de lexercice pendant au moins 2 semaines avant la randomisation) et les patients précédemment traités (ceux précédemment traités ou actuellement traités avec dautres médicaments antidiabétiques oraux pendant au moins 3 mois) étaient éligibles à participer. Les patients qui recevaient des agents antidiabétiques oraux au moment de lentrée dans létude ont arrêté ces médicaments avant la randomisation sans période de sevrage. AMARYL a été initié à 1 mg, puis titré jusquà 2, 4 ou 8 mg (dernière dose moyenne de 4 mg) jusquà la semaine 12, ciblant une glycémie à jeun auto-surveillée au doigt < 126 mg / dL. La metformine a été initiée à 500 mg deux fois par jour et titrée à la semaine 12 jusquà 1000 mg deux fois par jour (dernière dose moyenne de 1365 mg).
Après 24 semaines, la différence de traitement moyenne globale de lHbA1c entre AMARYL et la metformine était de 0,2% , en privilégiant la metformine (intervalle de confiance à 95% de -0,3% à + 0,6%). Sur la base de ces résultats, lessai na pas atteint son objectif principal de montrer une réduction similaire de lHbA1c avec AMARYL par rapport à la metformine.
Tableau 2: Changement par rapport aux valeurs initiales de lHbA et du poids corporel chez les patients pédiatriques prenant de lamaryl ou de la metformine
Le profil des effets indésirables chez les patients pédiatriques traités par AMARYL était similaire à celui observé chez les adultes.
Événements hypoglycémiques documentés par les valeurs de glycémie < 36 mg / dL ont été observés chez 4% des patients pédiatriques traités par AMARYL et chez 1% des patients pédiatriques traités par metformine. Un patient de chaque groupe de traitement a présenté un épisode hypoglycémique sévère (la gravité a été déterminée par linvestigateur en fonction des signes et symptômes observés).
Utilisation gériatrique
Dans les essais cliniques sur AMARYL, 1053 patients sur 3491 (30%) avaient > 65 ans.Aucune différence globale de sécurité ou defficacité na été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, mais une grandeersensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Il ny avait pas de différences significatives de pharmacocinétique du glimépiride entre les patients atteints de diabète de type 2 ≤ 65 ans ( n = 49) et ceux > 65 ans (n = 42).
Le glimépiride est largement excrété par le rein. Les patients âgés sont plus susceptibles davoir une insuffisance rénale . De plus, lhypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées. Faites preuve de prudence lors de linitiation dAMARYL et de laugmentation de la dose dAMARYL dans cette population de patients.
Insuffisance rénale
Pour minimiser le risque dhypoglycémie, la dose initiale recommandée dAMARYL est de 1 mg par jour pour tous les patients atteints de diabète de type 2 et dinsuffisance rénale.
Une étude de titration à doses multiples a été menée chez 16 patients atteints de diabète de type 2 et dinsuffisance rénale à des doses allant de 1 mg à 8 mg par jour pendant 3 mois. La clairance de la créatinine initiale variait de 10 à 60 ml / min. La pharmacocinétique dAMARYL a été évaluée dans létude de dosage multiple et les résultats étaient cohérents avec ceux observés chez les patients inscrits à une étude à dose unique. Dans les deux études, la clairance totale relative dAMARYL augmentait lorsque la fonction rénale était altérée. Les deux études ont également démontré que lélimination des deux principaux métabolites était réduite chez les patients atteints dinsuffisance rénale.